依奇珠单抗治疗中重度斑块型银屑病专家共识

林志淼，晋红中(执笔)

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病[1]。近年来，生物制剂在银屑病治疗中的应用越来越广泛，在治疗重症、难治以及特殊类型银屑病方面发挥了积极作用[2]。白细胞介素-17A(interleukin-17A，IL-17A)是IL-17家族中具有关键作用的细胞因子[3]。异常高水平的IL-17A可导致角质形成细胞过度增殖[3]，激活其他免疫细胞并使中性粒细胞进入皮肤[4]，导致银屑病鳞屑性红斑、斑块及瘙痒症状[4- 5]。依奇珠单抗是一种靶向IL-17A人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)单克隆抗体[6]，其平均消除半衰期为13 d；2019年9月，依奇珠单抗(ixekizumab，IXE))在中国被批准用于适合系统治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者，在治疗中发挥了积极作用。为合理、有效、安全地使用该药物，由中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心组织我国银屑病诊疗领域专家，在参考文献和专家讨论的基础上形成了依奇珠单抗治疗中重度斑块型银屑病专家共识，供各级皮肤科及其他相关学科医师临床工作中参考使用。

1 依奇珠单抗的适应证、禁忌证、用法用量及使用建议

依奇珠单抗适用于适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者，但禁用于对药物活性成分或任何辅料存在严重超敏反应及具有重要临床意义的活动性感染(如活动性结核病)患者[6]。在临床治疗中，依奇珠单抗的推荐剂量：第0周皮下注射160 mg(80 mg注射两次)，之后分别在第2、4、6、8、10和12周各注射80 mg，然后维持剂量为80 mg，每4周一次[5]，依奇珠单抗治疗前安全性筛查和治疗中/后监测项目及频率见表1[2]。

表1 依奇珠单抗治疗前安全性筛查和治疗中监测

2 依奇珠单抗治疗中重度斑块型银屑病的疗效

2.1 依奇珠单抗的短期疗效

依奇珠单抗在国外开展的临床研究显示，注射后第1周时，依奇珠单抗组银屑病面积与严重性指数(psoriasis area and severity index，PASI)评分自基线改善百分比高于安慰剂组和依那西普组(依奇珠单抗组vs.依那西普组vs.安慰剂组：PASI评分自基线改善百分比，32.7%vs.10.3%vs.5.3%，P<0.001)，且依奇珠单抗组患者的瘙痒严重程度较安慰剂组和依那西普组显著改善，差异均具有统计学意义(P<0.001)[7]。治疗第12周时，依奇珠单抗组分别有89.7%、70.7%、40.5%的患者实现PASI 75、PASI 90和PASI 100，且均显著高于安慰剂组(PASI 75、PASI 90、PASI 100应答分别为2.4%、0.6%和0.6%)(P<0.0001)[8]。除皮损清除外，依奇珠单抗也可以显著改善银屑病患者的生活质量。研究显示：从治疗第2周开始，依奇珠单抗Q2W组的皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index，DLQI)0/1应答率明显高于安慰剂组，差异有统计学意义(依奇珠单抗组vs.安慰剂组：21.3%vs.4.7%，P<0.0001)；治疗第12周时，依奇珠单抗组的DLQI 0/1应答率明显高于安慰剂组，差异有统计学意义(依奇珠单抗组vs.安慰剂，64.7%vs.7.8%，P<0.000 1)[8]。

依奇珠单抗的疗效已在中国中重度斑块型银屑病患者中得到证实。在中国患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究结果显示，在注射后第1周，依奇珠单抗80 mg Q4W组和依奇珠单抗80 mg Q2W组PASI 50应答率均高于安慰剂组(32.2%vs.28.4%vs.3.4%)；且依奇珠单抗80 mg Q2W组治疗第12周时，分别有93.8%、82.4%和33.0%的中重度斑块型银屑病患者实现PASI 75、PASI 90和PASI 100，显著优于安慰剂组(P<0.001)。在12周诱导治疗期间，依奇珠单抗在中国中重度斑块型银屑病患者中耐受性良好，大多数治疗期间出现的不良事件(treatment emergent adverse events，TEAE)为轻度或中度[9]。

2.2 依奇珠单抗的长期疗效

研究显示，在接受依奇珠单抗治疗5年的194例中重度斑块型银屑病患者中，分别有97.4%、90.2%和66.5%的患者实现PASI 75、PASI 90和PASI 100；对于难治部位银屑病患者，接受依奇珠单抗治疗5年后，77.2%(98/127)的患者实现甲银屑病完全改善，87.3%(151/173)的患者实现头皮银屑病完全清除，以及有90.2%(37/41)的患者实现掌跖银屑病完全清除；在其他疗效评估指标方面，如静态医生整体评估(sPGA)(0/1)，依奇珠单抗治疗5年期间也均维持稳定[10]。依奇珠单抗的疗效在真实世界中也得到了证实，一项来自西班牙的真实世界研究表明，中重度斑块型银屑病患者(n=41)接受依奇珠单抗治疗52周的PASI 75、PASI 90和PASI 100应答率分别为82.9%、58.5%和41.5%[11]。一项来自丹麦的真实世界研究表明，中重度斑块型银屑病患者(n=62)接受依奇珠单抗治疗6个月的停药率为8.1%，低于接受司库奇尤单抗治疗患者(n=368)的9.0%，差异有统计学意义(P=0.001)[12]。

上述研究提示，依奇珠单抗在中重度斑块型银屑病患者的治疗中起效较快，通常在用药后第1周起效；治疗12周后，分别有88.7%、69.9%和37.6%(全球数据)[8]和93.8%、82.4%和33.0%(中国数据)的患者可实现PASI 75、PASI 90和PASI 100[9]；并且在中重度斑块型银屑病患者治疗中的良好临床应答可维持至60周，甚至5年[10]。因而建议中重度斑块型银屑病患者使用依奇珠单抗长期维持治疗。

3 依奇珠单抗的转换、维持和复发后再治疗策略

3.1 依奇珠单抗的转换治疗

多项研究表明，对司库奇尤单抗治疗失败的银屑病患者直接换用依奇珠单抗治疗，可以快速改善患者的病情[13-16]。这可能与依奇珠单抗有更高的亲和力和药物留存率有关[17]。一项回顾性、观察性研究结果表明，69例司库奇尤单抗无应答银屑病患者换用依奇珠单抗治疗12周后，分别有81.2%、72.4%和40.5%的患者实现PASI 75、PASI 90和PASI 100[16]。2021年的一项病例报告结果显示，1例35岁男性银屑病患者在使用古塞奇尤单抗治疗28周后失去疗效，8周后患者换用依奇珠单抗，治疗2周后皮损得到显著改善，治疗10周后患者实现皮损完全清除(PASI 100)，且皮损完全清除的疗效维持时间超过7个月[18]。

对既往使用传统系统药物或其他生物制剂治疗的中重度斑块型银屑病患者，当疗效不佳、存在禁忌证或药物不耐受时，可以考虑转换为依奇珠单抗治疗[1]。对使用依奇珠单抗治疗后出现继发性失效的中重度斑块型银屑病患者，可考虑缩短用药间期，或转用另一种生物制剂治疗[19]。如果因为安全性问题而从传统系统治疗转换为依奇珠单抗治疗，可能需要一个洗脱期，直到指标安全正常或稳定[20]。如果因为疗效不佳而从传统系统治疗转换为依奇珠单抗治疗，则可以考虑直接换药(无洗脱期)，也可考虑联合治疗一段时间[20]。如果因为疗效不佳而从其他生物制剂转换为依奇珠单抗，则建议将原生物制剂计划的下一次使用时间点作为依奇珠单抗的启用时间，进行标准的诱导治疗，随后维持治疗[20]。

3.2 依奇珠单抗治疗稳定期方案调整或停药建议

在全球研究中，使用依奇珠单抗治疗12周后实现sPGA (0/1)的银屑病患者随机分配接受依奇珠单抗Q12W、Q4W和停药(安慰剂)治疗，结果显示：维持治疗至60周，依奇珠单抗Q4W组有83.3%的患者仍维持sPGA(0/1)，而Q12W治疗组和停药组维持sPGA(0/1)的患者比例分别为49.1%和9%[21]。

若中重度斑块型银屑病患者接受依奇珠单抗治疗达标并稳定维持后，可考虑延长用药间隔。推荐持续使用，除择期手术、妊娠或严重感染在内的医疗原因外，通常不建议停止治疗。若患者满足以下情况，经患者与医生共同商议决策后，可考虑停止依奇珠单抗治疗：(1)达到治疗目标(皮损清除或几乎完全清除)并保持6个月以上；(2)患者偏好；(3)既往经依奇珠单抗治疗后疾病稳定，无反复发作病史；(4)无明显并发症；(5)活动性关节病型银屑病病情稳定[2，20]。

3.3 依奇珠单抗停用后复发再治疗建议

在依奇珠单抗的临床研究中，停用依奇珠单抗治疗后60周，有83.4%的中重度银屑病患者出现复发(复发标准为sPGA≥3)，复发的中位时间为20周[21]。研究显示，使用依奇珠单抗Q4W重启治疗后，超过85%和超过70%的中重度银屑病患者分别再次实现PASI 75和sPGA(0，1)[21]。

上述研究提示，停用依奇珠单抗后复发的银屑病患者需随即重启治疗。重启治疗方案的制订需要综合考虑停药前患者的应答情况、停药时间、复发时PASI评分及患者意愿等方面。若患者复发时皮损较轻，可予外用药物处理。若患者皮损清除意愿强烈，可重新启用依奇珠单抗Q4W治疗。

4 依奇珠单抗在其他类型银屑病的使用建议

4.1 关节病型银屑病

依奇珠单抗于2017年12月被美国食品药品管理局(FDA)获批用于治疗活动性关节病型银屑病成人患者，推荐剂量为第0周皮下注射160 mg(80 mg注射2次)，然后维持剂量为80 mg，每4周一次。SPIRIT-P1研究采用依奇珠单抗对初次使用生物制剂治疗的活动性关节病型银屑病患者(n=417)进行治疗，结果显示治疗24周后，依奇珠单抗组患者的美国风湿病学会(American College of Rheumato-logy，ACR)观察指标ACR 20应答率明显高于安慰剂组，差异有统计学意义(62.1%vs.30.2%，P≤0.001)。除流感(1.3%)和结膜炎(1.3%)不良事件发生率外，依奇珠单抗Q4W治疗关节病型银屑病患者的安全性与治疗斑块型银屑病成人患者的安全性一致[22]。SPIRIT-P2研究采用依奇珠单抗治疗对肿瘤坏死因子-α疗效不佳的活动性关节病型银屑病患者(n=363)，结果显示治疗24周后，依奇珠单抗组患者的ACR20应答率明显高于安慰剂组(48%vs.20%，P<0.0001)[23]。国内外关节病型银屑病指南均推荐依奇珠单抗用于治疗活动性关节病型银屑病成人患者[24- 27]。

4.2 泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病

除寻常型银屑病、关节病型银屑病外，依奇珠单抗在日本已获批治疗泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。研究共纳入78例斑块型银屑病患者，8例红皮病型银屑病患者和5例泛发性脓疱型银屑病患者，结果显示依奇珠单抗治疗52周后，分别有75%和60%的红皮病型银屑病和泛发性脓疱型银屑病患者实现sPGA(0/1)[28]。治疗期间，最常见的不良反应为鼻咽炎、湿疹、脂溢性皮炎、荨麻疹和注射部位反应，且大多数治疗相关不良事件为轻度至中度[28]。

在中国，依奇珠单抗尚未获批用于治疗关节病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。若有患者因病情需要使用治疗，应与患者充分沟通，平衡获益与风险，获得知情同意后使用。

根据公式(2)、(3)，计算得土壤指标的权重分别为:pH,0.129 4;有机质,0.247 1;有效镁,0.230 9;水溶性氯,0.392 5。

5 依奇珠单抗的安全性和不良反应管理建议

在银屑病患者接受依奇珠单抗治疗期间，大多数与依奇珠单抗相关的治疗中出现的不良事件(TEAE)的严重程度为轻度或中度，其中最常见的TEAE为感染和鼻咽炎，因不良事件而停药的发生率较低[29]。一项综述表明，依奇珠单抗用于银屑病患者治疗12和60周最常见的感染不良事件是上呼吸道感染，发生率为7.9%，且多为轻中度[30]，其中位持续时间<2周，与安慰剂相比没有统计学差异[31]。

注射部位反应是指注射后发生的局部皮肤反应，通常以红斑、瘙痒、出血、肿胀和/或疼痛为特征[2]。注射部位反应的发生与包括辅料成分，注射部位和速度，是否合并其他药物等多种因素相关。依奇珠单抗治疗期间发生的注射部位反应多为轻度和中度，且主要发生在用药后前2周，并随着治疗时间的推移而逐渐减弱，极少数患者因注射部位反应而停止治疗[32]。

依奇珠单抗治疗期间，常见的不良反应为上呼吸道感染(鼻咽炎最为常见)和注射部位反应[6]。大多数注射部位反应通常不需要处理，对于少数发生严重注射部位反应的患者，通过轮换注射部位，避免在皮肤脆弱、有淤伤、红肿或硬结区域、有瘢痕、妊娠纹区域以及银屑病皮损部位注射或使用局部糖皮质激素、口服抗组胺药缓解[33]。

6 依奇珠单抗在儿童及妇女的使用建议

6.1 儿童

依奇珠单抗于2020年3月被美国食品药品管理局批准用于治疗儿童(6～17岁)中重度斑块型银屑病[34]。根据不同体重的儿童依奇珠单抗推荐剂量：(1)体重>50 kg，建议首次剂量为160 mg(80 mg注射两次)，随后每4周80 mg；(2)体重介于25～50 kg，建议首次剂量为80 mg，随后每4周40 mg；(3)体重<25 kg，建议首次剂量为40 mg，随后每4周20 mg。

IXORA-PEDS研究对入组的6～17岁中重度斑块型银屑病患者进行随访，结果显示：治疗12周后，与安慰剂组相比，依奇珠单抗组患者的PASI 75(依奇珠单抗组vs.安慰剂：89%vs.25%，P<0.001)和sPGA(0/1)(依奇珠单抗组vs.安慰剂：81%vs.11%，P<0.001)应答率均较高[34]。

6.2 妊娠

依奇珠单抗在妊娠女性中的应用数据有限，动物研究并未表明依奇珠单抗对妊娠、胎儿发育、分娩或产后发育具有直接或间接不良影响。目前的临床研究均排除妊娠银屑病患者，且方案规定试验期间如发现患者妊娠，则要求患者停止治疗。虽然依奇珠单抗是一种大蛋白分子，在婴儿出生后最初几周不太可能被吸收，且可能会在婴儿的胃肠道中被破坏。但是，在有更多的数据支持之前，哺乳期使用依奇珠单抗仍需谨慎，特别是在哺乳新生儿或早产儿时[35]。

在国内，依奇珠单抗尚未获批治疗儿童中重度银屑病。在国外，已被FDA及欧盟获批用于治疗儿童(6～17岁)中重度斑块型银屑病，对于其他系统治疗疗效不佳或不耐受或存在禁忌证的儿童和青少年银屑病患者推荐使用依奇珠单抗治疗。最好避免在妊娠期间使用依奇珠单抗。对银屑病病情严重的妊娠患者，在评估权衡对孕妇及胎儿的利弊之后，可考虑使用依奇珠单抗。

7 依奇珠单抗在合并症人群的使用建议

7.1 银屑病伴感染

基于中国为全球结核高负担国家和HBV感染高发的现状，建议所有准备接受生物制剂治疗的银屑病患者必须进行结核病筛查和评估。重视生物制剂治疗导致的潜伏性HBV再激活风险，无论选择何种生物制剂，均应常规筛查血清HBV抗原抗体，必要时还需检测HBV DNA拷贝数[2]。依奇珠单抗治疗银屑病研究的安全性汇总分析结果显示，患者治疗期间，未发现结核再激活和病毒性肝炎不良事件[31，36]。

7.2 银屑病伴心血管疾病

银屑病与心血管疾病存在共同的炎症通路[37]。研究表明，银屑病患者的冠状动脉疾病、心肌梗死发病率明显升高，同时心肌梗死及心血管疾病危险因素(如糖尿病、高血压、高血脂和抽烟等)也与银屑病相关[1]。临床研究表明，依奇珠单抗可降低超敏C-反应蛋白水平，且不加重主动脉血管炎症及影响葡萄糖代谢[38]。临床研究显示：依奇珠单抗不会增加主要不良心血管事件的风险[29]。

伴有心血管疾病的银屑病患者可以使用依奇珠单抗，如心血管疾病严重，建议请心内科医生协助会诊。

7.3 银屑病伴肿瘤

一项基于中国台湾地区人群的队列研究结果表明，与非银屑病患者相比，银屑病患者的肿瘤发生风险更高[39]。银屑病患者的7年累积肿瘤发病率为4.8%，与银屑病相关的肿瘤校正HR为1.66(95% CI，1.38～2.00)[39]。依奇珠单抗相关肿瘤不良事件的发生率较低，临床研究结果表明，在5年治疗期间，非黑素瘤皮肤癌的发生率为0.3/100患者年，非黑素瘤皮肤癌以外的恶性肿瘤发生率为0.5/100患者年，长期依奇珠单抗给药人群与正常人群的肿瘤发生预期一致[40]。

对于恶性肿瘤已行根治手术5年以上、目前明确无复发和转移的患者，在全面评估病情后可谨慎使用依奇珠单抗，并密切监测评估患者肿瘤发生及复发的情况。

7.4 银屑病伴炎症性肠病

有研究表明，抑制IL-17A会加重结肠炎[41]。7项依奇珠单抗临床研究结果表明，依奇珠单抗的克罗恩病和炎症性肠病发生率<1%[29]。

对结核潜伏感染和非活动性结核患者，在预防性抗结核治疗后，可以使用依奇珠单抗。对非活动性HBV感染患者，经专科医生评估，在抗HBV治疗后，可以考虑使用依奇珠单抗。对伴有重要临床意义的慢性感染(如活动性结核、活动性乙肝)银屑病患者，禁止使用依奇珠单抗。依奇珠单抗不会增加不良心血管事件的风险，对伴有心血管疾病的银屑病患者，可以使用依奇珠单抗。依奇珠单抗5年治疗期间，肿瘤不良事件的发生率较低，安全性数据保持稳定。建议有炎症性肠病病史或活动性炎症性肠病的银屑病患者避免使用依奇珠单抗。

综上所述，依奇珠单抗是一种人源化IL-17A单克隆抗体，为银屑病提供了一个新的治疗药物。随着依奇珠单抗在中国的临床应用增多，还需要对其疗效与安全性进行长期观察。

共识声明

所有专家均声明不存在利益冲突。所有专家均声明参与本共识的制定，坚持客观的立场，以专业知识、研究数据和临床经验为依据，经过充分讨论，全体专家一致同意后形成共识。本共识的制定未接受任何企业、任何形式的赞助。

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参加本共识制定专家共10位(以姓氏汉语拼音为序，排名不分先后)：

关欣(北京大学第三医院皮肤科)、耿松梅(西安交通大学第二附属医院皮肤病院)、晋红中(中国医学科学院北京协和医院皮肤科)、栗玉珍(哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤科)、林志淼(南方医科大学皮肤病医院)、吕成志(大连市皮肤病医院)、陶娟(华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科)、史玉玲(同济大学附属皮肤病医院)、杨斌(南方医科大学皮肤病医院)、张锡宝(广州医科大学皮肤病研究所)