膀胱癌诊疗的研究进展

董兴 陈继峰

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，近些年中国民众生活质量持续改善，生活方式更新潮，人均寿命延长，膀胱癌的发病率呈逐年增高。膀胱癌在泌尿系肿瘤中发病率和死亡率虽高，但病程发展的可控性较好[1]。膀胱癌患病人群中性别和年龄差异明显，高龄人居多，男性多于女性，但中青年发病率有渐进升高现象[2]。膀胱癌的发病机制仍处于探索阶段，持久的吸烟史是已知的高风险因素，多中心研究发现持久吸烟人群的发病率是不吸烟人群发病率的数倍[3]。肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC），占门诊初筛发病率的20%～30%，其中近50%病例已经进展、转移[4]。非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占发病率的 70%～80%[5]。NMIBC患者微创手术治疗后2年内有50%～70%的病例复发，复发后肿瘤恶性度较前增加，其中约40%病例5年后进展至MIBC[6]。膀胱癌手术治疗是根本方法，根据肿瘤浸润深度采取是否保留膀胱的术式。手术前化疗有助于降低临床分期，提高局部肿瘤控制率，杀灭微转移灶。本文就近些年膀胱癌诊疗的研究情况进行综述。

1 膀胱癌的诊断

膀胱癌的诊断包括病史、症状与体征、影像学检查，门诊就诊患者常以无痛肉眼血尿就诊，时间长短不一。Ta、T1期肿瘤患者常无任何症状，下尿路症状明显的病例考虑为浸润性膀胱癌、膀胱原位癌[7-8]。

1.1 超声

多数患者就诊首选多普勒超声检查，该检查具有简便、易操作、消费低等优点，肿瘤突出于膀胱黏膜，且直径大于5 mm，诊断率较高，可以显示肿瘤基底部的血流信号，已经列为体检常规检查项目，但超声无法显示原位膀胱癌[9]。国外报道经腹部超声诊断对膀胱癌临床分期与病理分期比较，结果显示NMIBC筛查率为94%～100%，而MIBC的筛查率为63%～96.8%[10]。

1.2 膀胱镜

膀胱镜是诊断膀胱肿瘤的金标准，可以直观查看膀胱黏膜形态改变，包括肿瘤大小、位置、数量、是否有蒂，特别是原位膀胱癌。膀胱镜下注入光敏剂，如注入5-氨基酮戊酸，在激光激发下肿瘤部位显示为红色，正常膀胱黏膜显示为绿色。Bochenek等[11]研究显示相较于白色光源膀胱镜，光敏剂对筛查肿瘤意义重大，可以降低肿瘤复发率。Drejer等[12]报道窄带成像的敏感性更高，能够发现微小病变、原位膀胱癌，能够降低多于10%的术后1年膀胱癌复发率。

1.3 计算机扫描尿路造影

计算机扫描尿路造影（computed tomography urography，CTU）扫描速度快，密度分辨率高，可以发现较小肿瘤（1～5 mm），对膀胱癌侵及范围、是否合并盆腔淋巴结转移等诊断提供重要依据，对原位膀胱癌诊断困难。CTU无法鉴别肿大的淋巴结是否为来源于肿瘤或炎性改变，对输尿管黏膜病变、NMIBC显示不理想，存在一定的假阴性[13]。

2 膀胱癌的病理分级和分期

膀胱癌病理类型分为尿路上皮膀胱癌和非尿路上皮膀胱癌。尿路上皮癌占发病率70%，恶性度相对较低，术后5年生存率较高。非尿路上皮癌特点是恶性度高，根治性膀胱切除术是根本方法，术前术后放化疗对提高生存率有帮助。

膀胱癌病理分级可以表达肿瘤恶性程度及预后，低度恶性潜能膀胱肿瘤可以膀胱镜随诊观察；低级别非浸润性膀胱肿瘤经微创治疗后配合膀胱化疗，预后好；高级别非浸润性膀胱肿瘤恶性程度增强，积极预防肿瘤复发，预后较好。低级别浸润性膀胱肿瘤说明肿瘤向肌层侵袭，微创治疗后需要监测肿瘤复发、转移，预后较好。高级别浸润性膀胱肿瘤恶性度强，可以微创治疗保留膀胱功能，但必须膀胱镜结合增强CTU监测肿瘤复发、转移，积极行膀胱肿瘤根治术是有效的治疗方式。现阶段采用公认的2004年WHO膀胱尿路上皮癌恶性程度分级系统[14]。

膀胱癌分期可以说明癌灶浸润深度，如癌灶仅限于黏膜层，经尿道即可行癌灶切除；如癌灶浸入肌层或浸透肌层，甚至累及前列腺、尿道、直肠、子宫、阴道等，则需要行膀胱部分切除或膀胱全切。分期可以说明盆腔淋巴结是否肿大，肝脏、肺脏等是否出现转移，如出现说明疾病已经发展到终末期，治疗难度增加。现阶段采用公认的国际抗癌联盟2009年第7版TNM分期法[15]。

3 膀胱癌的治疗

根据肿瘤是否浸润肌层，总体分为NMIBC和MIBC。

3.1 NMIBC的治疗

依据肿瘤的病理分级、复发及预后特点，NMIBC可分为低危、中危、高危不同的风险级别[16]。荧光或窄谱光引导下完成经尿道膀胱肿瘤切除术（trasnurethral resection of bladder tumor，TURBT）兼顾诊断和治疗，术后病理标本逼尿肌缺失，是影响肿瘤复发，二次手术的关键因素[17]。术后病理诊断T1、G3，标本未见肌层组织，建议二次手术切除。二次电切手术时机推荐术后1个月[18]。肿瘤整块切除达到无瘤原则，但实际操作中多采用分块切除，可能存在术中肿瘤播散、种植风险[19]。近些年，手术剜除病灶形式较多，对膀胱肿瘤治疗的无瘤化均有积极意义[20]。术后膀胱灌注化疗药物的时机多建议术后即刻进行，24 h内完成效果更佳[21]。高危NMIBC术后膀胱化疗，应以1年为宜，膀胱化疗可以降低肿瘤复发率，但不能改变肿瘤进展[22]。免疫治疗常用卡介苗，适用于高危NMIBC和原位膀胱癌，灌注建议术后2周开始，持续治疗超过1年可获得效果，肿瘤进展率降低37%[23]。

3.2 MIBC的治疗

3.2.1 MIBC可以行保留膀胱术式 保留膀胱的手术形式包括两种：膀胱部分切除术（patical cystectomy，PC）和TURBT。余昆等[24]报道MIBC行PC治疗，结合化疗、放疗综合疗法，术后5年生存率61.7%，与全膀胱切除术后生存率水平接近。Shipley等[25]报道严格筛选的MIBC可以经尿道切除肿瘤，T2期患者首次电切术后1个月再次电切结合新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC），术后5、10年的总生存率分别为54%、36%，疗效证实TURBT+新辅助化疗可以取得较膀胱全切除术相近的控瘤率。Varughese等[26]研究MIBC患者给予3～4个周期化疗，再行TURBT术后经病理分期，随访5年，总生存率65%。因此证实部分患者NAC后结合TURBT可获得良好预后。

3.2.2 MIBC的标准治疗方法 MIBC的标准治疗方法是根治性膀胱切除术。手术中保留支配尿道的自主神经，可以改善术后尿控及性功能[27-28]。淋巴结清扫是标准术式，有研究报道MIBC出现淋巴结转移率达24%以上，并且与肿瘤浸润深度相关[29]。

3.2.3 全膀胱切除术后尿流形式成为研究焦点 尿流改道术包括原位新膀胱术、不可控尿流改道术、可控尿流改道术。原位新膀胱术是利用患者自身的回肠，去管化形成新储尿囊代替膀胱功能，如Studer膀胱，实现原有尿道排尿的术式[30]。尚攀峰等[31]报道乙状结肠去带化，形成乙状结肠膀胱亦取得良好疗效。患者主观积极、规范的排尿是实现良好疗效的重要步骤[32]。输尿管皮肤造口术式简单、安全，不失为一种折中选择。回肠通道术是不可控尿流改道的经典术式，术后晚期并发症较可控贮尿囊或原位新膀胱少，作为回肠无法利用的一种替代术式[33]。利用肛门控尿术式中改良的MainzⅡ术式减少了并发症，仍有借鉴意义[34]。

4 NAC

TURBT术后联合化疗、PC后联合化疗及MIBC根治术后联合化疗，对延长患者总体生存期有积极意义。多项荟萃分析显示以铂类为基础的联合化疗方案可以降低患者死亡风险达10%～13%，对cT3患者5年生存率提高11%[35]。目前，欧洲泌尿外科协会及美国国家癌症综合网的临床指南推荐NAC用于MIBC的术前治疗[36]。日本医学中心研究报告显示NAC联合膀胱根治术较单纯手术，5年总生存期提高16%[37]。Zargar等[38]报道多医疗中心统计分析NAC的不同方案，使用GC和MVAC化疗方案获得pT0N0者分别为23.9%和24.5%，差异无统计学意义（P=0.2）。Kim等[39]meta分析NAC治疗GC和MVAC方案获得相似的中位疾病进展时间、术前和中位总生存时间。疗效相近而GC毒副作用较MVAC低，因此建议GC方案在NAC中治疗更安全。

5 术后管理

无论NMINC还是MIBC，术后均需要定期复查，评估疗效。膀胱镜检查是金标准，生化检验、胸片或CT、腹部超声，pT2期半年1次，pT3期3个月1次。原位新膀胱术后随访内容：是否尿失禁、电解质紊乱、酸碱平衡紊乱、输尿管吻合口狭窄或反流、泌尿系感染、贮尿囊尿潴留等。Pfitzenmaier等[40]研究显示回盲部作为储尿囊的患者中，37%的患者需要平均9年的长期碱化治疗用以防治代谢性酸中毒。肾功能正常的患者在回肠原位新膀胱替代术后10年无长期酸中毒。Samuel等[41]研究29%的回肠代膀胱患者术后8.2年出现肾功能减退、高血压、反复泌尿道感染，当出现初始肾小球滤过率＜50 ml是主要危险因素。在一项非随机回顾性研究中，研究者发现原位新膀胱术后肾功能减退与是否抗反流缝合无关[42]。Minervini等[43]发现与正常对照相比，缺乏抗反流机制对肾功能并没有不良影响。

膀胱癌门诊筛查是诊疗的第一步，膀胱镜检查可以观察早期微小病变，多数患者出现明显肉眼血尿入院时膀胱癌病灶已经浸润肌层，需要更敏感、简便的诊断方法提高早期膀胱癌筛查率。高级别NMIBC和MIBC部分病例可以尝试TURBC术后联合化疗，可以取得与RC治疗相近的总生存率，但仍需大样本例证远期疗效。原位新膀胱已经被各大医疗中心例证是优良的尿流改道术式，但术后远期并发症较多，期待更优异的代膀胱术式。NAC不断进步，方案层出不穷，中位生存期延长，毒副作用可控，但肿瘤复发及进展仍有待解决。本文就膀胱癌诊疗的研究进展进行阶段性总结，期待更新、更有效的诊疗方法出现。