低可发酵的低聚糖、双糖、单糖及多元醇饮食治疗腹泻型肠易激综合征的研究进展

王云,赵崧

(1.南京中医药大学，南京 210023； 2.南京中医药大学附属医院消化科,南京 210029)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一类较常见且难治愈的功能性胃肠疾病，临床表现主要为腹痛、腹部不适伴排便习惯及大便性状改变，按罗马Ⅳ定义将其分为腹泻型IBS(IBS with predominant diarrhea,IBS-D)、便秘型IBS(IBS with predominant constipation,IBS-C)、混合型IBS(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)及不定型IBS(IBS unclassified,IBS-U)，在我国较常见的为IBS-D[1]，其病因主要与饮食、精神心理、环境等相关[2]，其中饮食因素被认为与IBS-D关系密切。目前对于IBS-D患者的治疗措施主要是药物对症治疗及食疗、粪菌移植和心理疗法等非药物治疗[3]，其只能改善症状，并不能控制症状的反复出现。而饮食作为引发或恶化胃肠道症状的主要因素，饮食控制成为近年治疗IBS-D的热门研究，但我国医师在临床上对患者的饮食建议多为避免进食辛辣刺激、生冷、油腻等食物[4]，内容不具体且缺乏个性化，导致患者依从性较差。与我国传统建议饮食建议不同的是，2016年英国饮食协会指南中提出的低可发酵的低聚糖、双糖、单糖及多元醇(fermentable oligosaccharides、disaccharides、monosaccharides and polyols，FODMAP)饮食建议[5]，将食物种类的限制变为成分摄入量的限制，根据个体调整FODMAP的摄入量，不仅可以避免诱发胃肠道症状，还可满足中国人对食物多样性的需求。现对FODMAP饮食治疗IBS-D的研究进展予以综述。

1 IBS常见发病机制

目前认为在IBS诸多发病机制中，胃肠动力异常、脑-肠轴失调、内脏高敏感性和肠道微生物改变是最主要的病理生理机制，并且机制之间相互作用，共同调控。

1.1胃肠动力异常 胃肠动力异常是导致IBS胃肠症状的主要的机制之一，胃肠动力是指胃肠道肌肉的收缩和蠕动能力,包括胃肠道肌肉收缩的频率和力量,是维持胃肠道正常生理功能的关键组成部分，其受到胃肠激素、Cajal间质细胞(interstitial cell of Cajal,ICC)、神经递质、肠道菌群等因素综合作用调控[6]。而胃肠激素异常分泌和ICC异常分布被认为与IBS患者胃肠动力紊乱关系密切，相关的胃肠激素主要包括胃动素、胆囊收缩素、P物质、血管活性肠肽、生长抑素、降钙素基因肽和神经肽Y等，这些激素在IBS患者血清中有不同程度的升高。其中胃动素、胆囊收缩素、P物质升高最明显，三者主要通过作用于肠道平滑肌促进肠道运动，而胆囊收缩素还通过降低IBS患者内脏痛觉阈导致腹痛、腹泻的症状[7]。这些胃肠激素分泌异常与下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴亢进分泌高水平激素密切相关[8]，此外，高水平HPA轴激素还可通过激活神经型一氧化氮合酶增加胃肠道动力[9]。胃肠动力除受上述因素影响外，还受ICC调控，其作为胃肠道慢波活动的起搏和调节细胞，分布在食管括约肌、胃肠、胆管等处的各个肌层，主要通过产生的肌电活动传递给胃肠道平滑肌细胞，进而调节胃肠道平滑肌的运动[10-11]。Chen等[12]对IBS-D大鼠回肠细胞进行检测时发现，大鼠回肠的ICC密度增加。IBS-C与胃肠动力减弱相关，而IBS-D则由胃肠动力增强导致。

1.2脑-肠轴调节异常与内脏高敏感性 脑-肠轴是指中枢神经系统、肠神经系统及自主神经系统三者通过相互作用和相互协调，形成复杂的神经-内分泌网络，三者异常传导则导致胃肠道调控失常，其主要通过分泌脑肠肽影响内脏敏感性[13]。Martin等[14]在动物实验中发现，大脑通过调控HPA轴影响P物质、5-羟色胺、降钙素基因相关肽、促肾上腺皮质激素释放激素及神经肽Y等物质的表达来调节肠道运动、肠道分泌、肠道通透性及内脏敏感性。当HPA轴亢进时，体内促肾上腺皮质激素释放激素等神经内分泌肽分泌增多[15]，作用于肠道受体，使肠道呈现兴奋状态。P物质亦为兴奋性脑肠肽，不但能导致内脏敏感性增高，还可刺激胃肠道平滑肌，促进肠道蠕动，诱发腹痛、腹泻症状[16]，而抑制性脑肠肽神经肽Y则通过与肠黏膜乙酰胆碱转移酶结合抑制胃肠蠕动、肠道分泌，在IBS患者体内含量明显少于健康人[17]。其中5-羟色胺与痛觉关系较密切，且在腹痛、腹泻为主诉的患者血清及结肠黏膜中均呈现高表达状态[18]。这些物质不仅导致胃肠道症状，还能影响患者睡眠及情绪，而临床研究发现睡眠和情绪异常与IBS患者胃肠道症状呈正相关[19]。导致机体内脏敏感性增高的物质不只有脑肠肽，细菌内毒素脂多糖通过刺激白细胞介素-1和白细胞介素-6的释放引起内脏异常性疼痛，也是导致患者内脏敏感性增高的物质之一。有研究者在IBS患者和大鼠粪便中均发现脂多糖增多，且使用脂多糖拮抗剂后患者内脏敏感性降低[20]。而患者内脏敏感性增高则更易出现腹痛、腹部不适及腹泻等症状。

1.3肠道微生物改变 肠道微生物群是胃肠道内存在的复杂且多变的微生物种群，人类肠道中有数千种微生物和数十种不同的细菌门[21]，大多数肠道细菌属于变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门，而厌氧厚壁菌门和拟杆菌门在健康成人肠道的细菌种群中占主导地位[22]，各菌群细菌数量保持一定比例，使肠道微生物处于动态平衡状态。当肠道微生物之间的平衡被打破时可导致多种疾病。与健康人相比，IBS患者的肠道细菌组成丰度及多样性均发生改变，IBS患者肠道厚壁菌门、放线菌门的丰度减少，而变形菌门、疣微菌门和梭杆菌门的丰度增加[23-24]。并且在不同IBS分型中菌群变化不同，如IBS-D患者肠杆菌增多，乳杆菌及双歧杆菌减少，而IBS-C患者则表现为拟杆菌增加。研究发现，通过粪菌移植改变肠道微生物群可导致胃肠运动障碍、内脏高敏感性、肠道通透性改变和行为改变，这些改变可以解释IBS患者的胃肠道症状[25]。虽然IBS患者肠道微生物群的改变与其症状相关，但由于个体间存在异质性及微生物多样性，这些微生物特征还需要进一步研究。

2 FODMAP饮食诱发胃肠道症状的机制

FODMAP是指在人体内不能被完全吸收的、可发酵的低聚糖、双糖、单糖及多元醇，其广泛存在于生活常见的食物中。其中低聚糖(包括低聚果糖和低聚半乳糖)主要存在于小麦、黑麦制品、豆类、甘蓝、桃子、洋葱和大蒜等食物中，通过促进肠道内有益菌增殖发酵而产生大量气体；双糖(主要指乳糖)存在于乳制品中，其诱发IBS机制主要因人体内缺乏相关消化酶而导致消化吸收不良并被结肠细菌发酵产生气体(氢气和甲烷)。而果糖作为分子量最小的单糖，大量存在于苹果、梨、西瓜、芒果以及蜂蜜和一些蔬菜中，同时也被广泛用作食品甜味剂，其分子量小的特性决定了它的高渗作用可将大量水分吸入肠腔内，由此导致肠腔膨胀和水分增多出现腹痛、腹胀和腹泻的症状。多元醇(木糖醇、山梨醇)在食品中最常见，主要存在于苹果、梨、蘑菇和花菜等食物中，因分子量较大，在小肠内吸收缓慢，增强肠腔渗透作用而使大便含水量增加。其诱发胃肠症状的机制不只是增强肠腔渗透作用和增加肠腔产气量，还通过改变肠道菌群和增高内脏敏感性诱发胃肠道症状。

2.1增加肠腔渗透压 因FODMAP在肠腔内不能完全被吸收的特点，当肠腔存在大量的单糖和多元醇时肠腔渗透压明显增高，导致大量水分进入肠腔。有研究发现，回肠造口术患者在给予高果糖二磷酸钠饮食后流出物增多[26]。随后学者在健康人群中也进行了类似试验，发现在摄入同等量的甘露醇和葡萄糖液体后，甘露醇能导致大便含水量增加10倍，通过磁共振检测证实与摄入同等量的葡萄糖溶液相比，摄入甘露醇后小肠肠腔的水分明显增加[27]，而小肠腔含水量增加能诱发或加重腹痛症状，结肠含水量增加则能导致腹泻症状。在动物实验研究中，IBS小鼠肠腔渗透压增高不仅与FODMAP渗透作用相关，还与肠道黏膜损伤存在一定联系，研究者对进食2周高FODMAP饮食的小鼠进行粪便及血清学检测，发现小鼠血清脂多糖水平升高[20]；而有证据表明脂多糖通过与Toll样受体结合激活Toll样受体4，促进炎症介质的合成和分泌，破坏肠黏膜上皮紧密连接导致肠道通透性增加[28]，肠壁渗出大量液体使肠腔压力增高，从而出现腹痛、腹泻的症状。

2.2增加肠腔产气量 在回肠末端及结肠内存在大量微生物，其能使肠腔内未被吸收的低聚糖和乳糖发酵产生氢气和甲烷，两者不能被机体吸收利用，可用于评估肠道气体产生的方法有磁共振成像、CT、侵入性的肛门气体收集和非侵入性的呼气试验[29]，其中呼气试验在临床和科研中最常用，被认为是标准化程序。Staudacher等[30]通过氢呼气试验证实，与进食高FODMAP饮食IBS患者相比，进食低FODMAP饮食IBS患者的产氢量明显减少；同时，他们还发现不同的碳水化合物产氢量及持续时间不同，如分别摄入等量的果聚糖溶液和果糖溶液后，同一时间内果聚糖溶液的产氢量明显大于果糖溶液，且果聚糖溶液组的产氢高峰晚于果糖溶液组；此外，该研究还发现进食高果糖二磷酸钠饮食均可使健康志愿者和IBS患者产氢量增加，但仅在IBS患者中引起胃肠道症状[31]。而Masuy等[32]利用高分辨率固态测压探针分别对进食果聚糖和葡萄糖的IBS患者持续测压3 h发现，果聚糖诱导的餐后胃压高于葡萄糖，且进食果聚糖的IBS患者腹胀、嗳气和疼痛症状明显。由于肠道菌群改变，IBS患者进食FODMAP后更易导致肠腔过度积气而使肠腔膨胀，同时增高结直肠对扩张的敏感性，出现疼痛和不适等症状。

2.3改变肠道菌群 人体胃肠道内存在数千种微生物，根据其对机体的影响分为有益菌、中性菌和有害菌，正常情况下保持一定平衡，当它们之间的平衡被打破后将会导致各种疾病，IBS则是肠道微生物失调导致的疾病之一。而高FODMAP饮食则能引起肠道菌群改变，Tuck等[33]对两组小鼠分别进行为期6周的低FODMAP和高FODMAP饮食干预，分别在实验开始与实验结束时对小鼠粪便菌群进行分析，发现两组小鼠厚壁菌门的总丰度虽然相同，但在科水平上存在差异，如链球菌科在低水平上高FODMAP饮食组低于低FODMAP饮食组。同样，有研究对37例IBS患者分别进食3周的低FODMAP饮食与高FODMAP饮食后的疗效进行评估，发现与高FODMAP饮食相比，低FODMAP饮食增加了放线菌的丰度和多样性，而高FODMAP饮食不仅降低了双歧杆菌数量[34]，还使丛状芽孢杆菌和梭状芽孢杆菌水平降低，甚至导致总细菌量减少47%。相反，对IBS患者进行4～8周的低FODMAP饮食治疗后，患者粪便乳酸杆菌、双歧杆菌数量明显增加，梭菌数量减少，而乳酸杆菌作为有益菌，能通过改善局部和全身辅助性T细胞1细胞免疫反应和调节免疫功能，从而改善胃肠道症状[35]。

2.4增高内脏敏感性 FODMAP饮食除了导致IBS患者肠腔气体增多和肠道微生物失调，使内脏敏感性增高外，还可通过诱导胃肠黏膜损伤使内脏敏感性增高。Zhou等[36]通过检测高FODMAP饮食后大鼠内脏运动反应与结肠直肠扩张分级的相关性来评估内脏敏感性，以及对大鼠粪便脂多糖、肠道菌群及结肠组织中炎症细胞因子进行检测，发现高FODMAP饮食2周后，内脏运动反应在20、40、60和80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的结肠直肠扩张压力下显著增加2.5倍、2.8倍、2.5倍和2.4倍。此实验证实了高FODMAP饮食可导致内脏敏感性增高，同时发现肠道屏障功能受损的一个指标异硫氰酸荧光素-葡聚糖在大鼠血清中显著增加，脂多糖拮抗剂能防止这些情况的进展，而低FODMAP饮食可降低IBS患者脂多糖水平[37]，减轻肠道黏膜炎症，改善肠道屏障功能，由此推测内脏高敏感与粪便中增加的脂多糖所介导的肠黏膜损伤和肠道菌群失调有关。研究还发现，高FODMAP饮食能激活结肠黏膜中肥大细胞释放生物活性分子(组胺、前列腺素E2等)损伤上皮屏障，使肠道黏膜对外界刺激不耐受[38]。

3 低FODMAP饮食治疗IBS-D的临床研究

FODMAP可通过多种机制诱发IBS-D胃肠道症状，故在临床上限制FODMAP食物的摄入有利于改善IBS-D患者的腹痛、腹胀及腹泻等胃肠道症状。低FODMAP饮食指限制FODMAP的摄入量，与传统建议饮食避免进食生冷、辛辣、油腻、刺激等食物不同，因个体差异，每例患者FODMAP最低摄入量需在营养师的指导下确定，但目前我国缺乏相应的指南，只能在临床上根据个体对FODMAP可耐受程度调整摄入量。虽然目前我国有关低FODMAP治疗IBS的临床数据较少，但在现有的数据中多数均表明低FODMAP饮食对IBS-D患者症状有明显改善作用；且国外研究证实，低FODMAP饮食对IBS-D患者症状的改善优于传统建议饮食，并将低FODMAP饮食列为IBS的一线治疗[39]。

3.1低FODMAP饮食实施方式 低FODMAP饮食由3个阶段组成，即限制所有高FODMAP饮食(第1阶段)——重新引入FODMAP(第2阶段)——个体化选择FODMAP食物(第3阶段)。第1阶段要求患者禁食所有高FODMAP食物至少4周，然后采用IBS生命质量表(IBS quality of life questionnaire,IBS-QOL)、IBS病情严重程度调查表(IBS severity scoring system,IBS-SSS)、大便性状评分等评估症状反应，该阶段需患者绝对配合方能取得较好的疗效。第2阶段则是逐步增加单个FODMAP剂量，同时继续限制其他FODMAP，具体包括含有果聚糖、低聚半乳糖、乳糖、果糖、山梨醇和甘露醇的个别食物，当前阶段需患者对各种食物进行不断的尝试并能严格控制其摄入量，以确定引发该患者症状的FODMAP的种类和数量。第3阶段是筛选患者在第2阶段耐受性良好的含FODMAP的自由种类和数量的食物，排除可明显诱发胃肠道症状的食物，及时补充第1阶段绝对限制饮食导致机体可能缺乏的营养物质，以达到长期控制胃肠道症状的目的。

3.2低FODMAP饮食临床疗效 临床研究发现，IBS患者进行一段时间低FODMAP饮食后，患者的胃肠症状、焦虑程度及大便情况均明显改善[40]。一项荟萃分析发现，与普通饮食相比，低FODMAP饮食明显减轻了IBS患者的胃肠道症状，并提高了其生命质量[41]。在临床研究中，110例IBS-D患者被随机分到低FODMAP饮食和传统建议饮食2个组持续干预6周，并使用IBS-SSS和布里斯托尔大便性状量表评估干预前后胃肠道症状和大便习惯及性状状态，发现6周饮食干预后，虽然两个干预组腹胀、腹泻、排便频率总体评分均降低，但低FODMAP饮食组胃肠道症状及粪便情况改善更明显[42]。Patcharatrakul等[43]也对中度至重度IBS-D患者分别进行了4周的传统建议饮食和低FODMAP饮食干预，通过问卷方式对胃肠道症状调查发现低FODMAP饮食明显改善患者症状，且低FODMAP饮食组呼出氢气量明显低于传统建议饮食组。Harvie等[44]开展了一项临床研究，将50例IBS-D患者随机分为两组，第1组先进行3个月低FODMAP饮食后重新开始日常饮食，第2组前3个月未干预饮食，第3个月开始进行低FODMAP饮食，并在基线、3个月和6个月时让患者填写IBS-SSS、IBS-QOL和提供粪便标本用于微生物组分析，发现低FODMAP饮食不仅可改善IBS症状，而且在重新摄入FODMAP后，症状改善并可维持一定时间。

3.3低FODMAP饮食存在的不足 虽然低FODMAP饮食在临床疗效方面得到肯定，也证实了低FODMAP饮食在一定程度上能改善IBS患者胃肠道不适症状和大便情况。但近年来也有研究者提出长期低FODMAP饮食能给患者带来不良反应，如长期规范低FODMAP饮食对患者营养充足性和肠道微生物群存在影响[45]，如其限制了益生元(果聚糖、低聚半乳糖)的摄入，而膳食益生元可通过刺激免疫调节肠道细菌，如双歧杆菌和粪肠球菌对免疫功能有间接影响，因此FODMAP的限制降低了双歧杆菌和粪肠球菌的绝对丰度。此外，其还可能通过减少短链脂肪酸产量，进一步改变肠道微生物群的组成和功能。长期限制FODMAP食物的摄入甚至能导致维生素及微量元素缺乏等营养不良[46]，该饮食方式需要对大多数患者进行较大的饮食结构改变，需要患者足够的支持及配合，才能准确和安全地实施，且被排除的食物多为常见的食物种类，如限制的乳制品、某些谷物、水果及蔬菜等均可能导致对钙、铁、纤维及维生素B12等营养物质的缺乏。而近年一项研究对低FODMAP饮食干预平均年长为3.7年的205例IBS-D患者进行随访，发现患者平均营养摄入量与常人并无差异，虽然低FODMAP饮食在短期内有效且安全，但其长远的疗效及安全性仍缺乏数据支持[47]。因此，在临床上推广低FODMAP饮食仍存在较多挑战。

4 小 结

IBS作为功能性胃肠道疾病，因缺乏特异治疗手段，给患者带来多方面的痛苦，而在目前所有治疗方法中，被国外纳入IBS一线治疗方案的低FODMAP饮食不但能缓解患者症状，还能预防患者病情的复发，更能改善患者生命质量及减轻患者经济负担。与IBS传统饮食建议相比，低FODMAP饮食为患者提供更具体的饮食计划，虽然短期低FODMAP饮食比传统建议饮食对IBS患者疗效更为显著，但其长期影响存在一定争议。近年发现，长期低FODMAP饮食会导致机体肠道菌群紊乱及营养不良等情况，这可能与患者自身饮食习惯相关。因此，患者若计划长期低FODMAP饮食，应由营养师为其制订个性化饮食方案，并定期随访患者饮食选择情况，以避免不良反应的发生。