恙虫病与肾综合征出血热混合感染致MODS1例

李龙芬，顾伟,2*

(1.大理大学临床医学院,云南 大理 671000；2.大理大学第一附属医院,云南 大理 671000)

1 临床资料

病史资料：男，28岁，云南大理人，农民。因:“双颞部头痛伴发热7天”于2018年9月13日入住我院重症医学科。患者入院前7天无明显诱因出现头颅双颞部剧烈疼痛，伴有发热(最高39.9℃)，时有咳嗽、咳黄色浓痰，无恶心、呕吐。自行服用药物(具体不详)，头痛无缓解，遂至步行至当地县医院就诊，诊治疗不详，头痛稍有缓解，仍持续发热。患者家属代诉既往头痛病史1年，疼痛难忍时自行服用“去痛片”、“安乃静”等药物(具体不详)。查体：T36.5℃，P96次/分，R38次/分，BP96/55mmHg，鼻导管吸氧下SPO2：84%。急性热病容，精神差，表情痛苦，神志清楚，发燥不安。一般情况差，GCS评分15分，双肺可闻及散在湿性啰音，余查体未见明显异常。辅助资料(急诊科)：①头颅CT未见明显异常；②全腹部CT：脾脏形体增大；③双肺CT：双肺散在斑片状、片絮状渗出，部分肺组织实变，双侧胸腔少量积液；④血气分析：PO2：68mmHg、PCO2：32mmHg、乳酸：2.1mmol/L、吸氧浓度41%，氧合指数166mmHg。初步诊断：感染中毒性休克。

诊治经过：入院后予面罩吸氧(氧浓度41%，SPO2：90%-99%)、抗感染(拉氧头孢1g q12h)、纠正休克、维持血压(多巴胺8ug/kg.min，去甲肾上腺素0.3ug/kg.min)、补充白蛋白(人血白蛋白)、糖皮质激素、保护重要脏器、维持水电解质平衡、营养支持等对症支持、治疗。同时予完善相关检查：①hsCRP ＞10mg/L、 CRP178.62mg/L，血常规：WBC11.43×109个/L、RBC 4.59×1012个/L、HBG146g/L、PLT69×109个/L；②凝血 功能：PT14.1秒、PTR1.23、PT-INR1.23、APTT27秒、 TT:19.1秒、FIB1.1g/L、FDP14.58ug/mL；③淀 粉 酶414U/L；④肝功能：GPT47U、LAST117U/L,TP54g/L、 ALB24g/L；⑤肾功能：CREA194μmol/L、UA744μmol/L。 入院3小时，患者血清淀粉酶、脂肪酶升高且报危急值，立即查看患者，腹痛、恶心、呕吐，腹肌稍韧，全腹压痛，结合腹部CT回示胰腺正常，考虑由严重感染所致的一过性血清淀粉酶升高，急性胰腺炎待排，予禁食、加强肠外营养、“生长抑素”抑制胰酶分泌，谨防胰腺炎发生。入院第2日床旁病人交班时发现患者阴囊处可见一枚约2cm×2cm黑色焦痂，立即追问患者家属，代诉患者长期在当地野外劳作，入院前1周阴囊被虫叮咬，无不适，未予特殊处理。结合患者流行病学史及临床表现，考虑恙虫病，征得患者家属同意后，予“氯霉素 1g q12h”及“四环素0.5g q6h”治疗恙虫病感染，同时完善恙虫病特异性抗体及外斐实验。入院第3日，患者“氯霉素、四环素”治疗24小时后仍有持续发热，一般情况无好转，动脉血气分析(PO2：50mmHg、PCO2：28mmHg、乳酸：1.9mmol/L、吸氧浓度41%，氧合指数137mmHg。)示I型呼吸衰竭，予无创呼吸机辅助呼吸(模式：S/T，FiO2:50%,SPO2:97%-99%)。恙虫病与肾综合征出血热抗体联合检测回示恙虫病：IgG+、IgM+，肾综合征出血热：IgM+，外斐实验阴性。参照第9版《传染病学》中恙虫病和肾综合征出血热诊断内容，本案例患者实验室确诊恙虫病与肾综合征出血热混合感染。予“更昔落韦”抗病毒治疗1天后无发热。修正诊断：1、恙虫病与肾综合征出血热混合感染；2、MODS。入院第5日，血管活性药物渐减停，患者血压波动在100-117/57-77mmHg。动脉血气分析示呼吸功能改善，予该为面罩吸氧，氧浓度41%，SPO2:94%-100%。复查血清淀粉酶仍偏高，腹部增强CT示胰腺未见明显异常。入院第10天，患者病情平稳，面罩吸氧，氧浓度41%，SPO2:波动在95%-100%，生命体征平稳，遂转至感染科继续治疗。

预后及随访：入院第15天，无发热、头痛等不适，生命体征平稳，心肺腹查体未见异常。复查相关检查：肝功能：ALT79U、AST90U/L，肾功能、血常规、血清淀粉酶、双肺CT、腹部CT未见明显异常，好转出院。患者出院1月后电话随访，无特殊不适。

2 讨论

肾综合征出血热(Hemorrhagic fever with renal syndrome)是全球性公共卫生问题，全球每年报告的HFRS病例数约为15万至20万例，中国占报告病例总数的70%-90%，是感染最严重的国家[1]。HFRS是由汉坦病毒感染所致的急性自然疫源性传染病，其传播媒介众多，由螨叮咬、接触带有汉坦病毒的鼠类排泄物等均可患病。恙虫病(Tsutsugamushi disease)则是由恙虫病东方体引起的急性自然疫源性传染病，系鼠类是主要的传染源，由寄生在鼠类体表带有病原体的恙螨幼虫叮咬而患病，仅接触鼠类的排泄物是不会患病[2-3]。恙虫病是亚太地区一个严重的公共卫生问题，它威胁着全球10亿人，每年导致100万人患病，病死率可达到30%甚至更高[4]。HFRS和恙虫病在各疫区较常见，但两病混合感染于同一个人罕见。早在2008年黄艾茜等人[5]对浙江龙泉地区12例两病混合感染临床资料进行分析，建议对诊断HFRS者抗病毒治疗后仍有发热、病情继续加重者，详细调查流行病学、体格检查等来排外合并恙虫病感染。这首次证实我国存在两病混合感染。2016年亚红祥等人[6]通过间接免疫荧光法和胶体金法检测不明原因发热79例患者血清，检测出HFRS和恙虫病两病病原体特异性抗体都阳性4例，首次证实云南地区存在两病原体混合感染。但该文主要侧重实验检验技术分析，对临床资料的总结及分析较少。徐升等人[7]首次以临床资料分析方式报道云南省楚雄州存在两病混合感染。楚雄和大理相邻，都既是恙虫病疫区[8]，也是HFRS疫区[9]。两病在大理地区较常见，两病病原体混合感染于同一个体，尚无相关报导。

大理州位于云南省西北部，横断山脉南端，地处东经98°52'～101°03'，北纬24°41'～26°42'，属于亚热带及温带高原季风气候，每年的7～10月降雨量充足，植物繁茂，利于恙螨的繁殖及生长，是大理地区恙虫病的高峰季节，此时间段与肾综合征出血热流行性季节有重叠，这为两病原体混合感染提供了生态环境。2003年刘运喜等人[10]证实黑线姬鼠、大仓鼠、褐家鼠均存在汉坦病毒和恙虫病东方体自然感染，鼠类是此两种病的主要宿主。2004年吴光华等人研究表明[11]，恙螨间可经卵传递汉坦病毒和恙虫病东方体，恙螨可作为两病共同传播媒介。于娟等人[12]通过实验证实恙螨可自然双重感染两病病原体，且通过叮刺传播。这些为两病原体混合感染提供了理论基础。

汉坦病毒与恙虫病东方体同时混合感染罕见，两病的基本病理变化及发病机制有相似点，均为全身小血管炎、血管周围炎，均可引起多脏器病变，继而导致全身多脏器功能损害，甚至衰竭[2-3]。相似的发病机制引起相似的临床表现，两病早期都有发热，临床表现复杂多样、缺乏特异性症状或体征。无论两病原体独立感染，还是混合感染都可并发多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、难治性电解质紊乱、休克等危重并发症。徐升等人对云南楚雄18例两病混合感染回顾性分析显示[7]，发热、头痛等为常见表现，但常缺乏特异性。两病混合感染后三红(面红、颈红、胸红)、三痛(头痛、眼眶、腰痛)等HFRS典型表现缺乏，发热期、低血压期、多尿期、恢复期常交叉重叠，这与本报道一致。这些使临床医师很难仅通过流行病学、临床表现鉴别是恙虫病或HFRS或混合感染，容易出血漏诊、误诊。黄艾茜等人回顾性分析提出[5]，对因缺乏特异性焦痂，据临床表现诊断HFRS，抗病毒治疗后患者仍发热不退、病情进展，在两病疫区，应考虑可能合并恙虫病。尽快完善两病原体特异性抗体、核酸，以协助甄别混合感染者。

本案例患者在诊疗过程中主要有三个难点：难点一：寻找病因困难，缺乏恙虫病与肾综合征出血热混合感染诊疗经验。首先，云南大理地区虽为恙虫病与肾综合征出血热两病疫区，但两病混合感染概率极低，无相关报告。其次，定向思维影响，认识不足。诊疗医师询问病史侧重患者头痛、发热、咳嗽、咳痰等非特异性症状询问，忽略野外工作史。再次，两病表现多样，恙虫病特性焦痂寻找困难。两病可累及多系统、临床表现复杂多样，均可致多器官功能衰竭。焦痂不痛不痒，一般位于腹股沟、会阴、腋窝、腘窝等潮湿隐蔽部位，寻找困难[13]。本案例患者在找到焦痂后考虑恙虫病，在四环素、氯霉素治疗24小时患者仍持续发热，病情无好转后。百思不得其解，苦苦寻找患者病因时，恙虫病与肾综合征出血热抗体联合检测回示两病病原体特异性抗体均为阳性，实验室确诊恙虫病与肾综合征混合感染。难点二：MODS是导致两病患者死亡的重要原因。此患者两病混合感染致MODS，增加了治疗难度。感染因素使机体炎性细胞因子大量有活化，进而可引起严重的多器官、脏器炎症反应，最终导致MODS的发生。通过针对病原体的抗感染治疗，从源头上阻断过度的炎症反应，减少器官、脏器损害，阻止疾病进展。为此，治疗上以，以针对病原体治疗为基础，实施有效的心、肺、肝、肾等器官功能支持治疗，是抢治恙虫病与肾综合征混合感染致MODS必不可少的措施，且是改善预后的关键。难点三：警惕急性胰腺炎的发生。治疗过程中出现淀粉酶和脂肪酶升高，此两酶是诊断急性胰腺炎常用指标及诊断标准之一，其含量越高，急性胰腺炎的发病几率越高。急性胰腺炎的常见感染性病因包括腮腺炎、巨细胞病毒、柯萨奇病毒、支原体、军团菌、沙门氏菌、曲霉菌等，恙虫病东方体、汉坦病毒为罕见病因。等人研究表明，急性胰腺炎是恙虫病的罕见并发症，但是若存在，则死亡率增加42.8%[14]。Fan H等人[15]临床资料分析中表明急性胰腺炎是出血热伴肾综合征的罕见并发症之一，容易被误诊为急腹症，通常病情危重，治疗效果差，死亡率高。在血清淀粉酶升高的预警下，立即高度重视，予胃肠减压、禁食、抑制胰酶分泌、对症支持治疗，同时反复多次复查腹部CT、血清淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶，监测胰腺功能、形态变化，警惕急性胰腺炎的发生。

总之，结合相关文献及本案例，在两病共同流行地区，两病原体同时感染同一个体是可能发生的。两病原体同时感染似乎疾病进展更快、病情复杂、并发症多，但目前缺乏大样本数据论证，依据不足。此外，恙虫病及肾综合征出血热临床表现复杂多样、缺乏特异性，都可累及多器官、系统，致多器官功能障碍，也可引起急性胰腺炎等罕见并发症。早期发现及明确病原体、针对病原体有效抗感染、辅以有效的器官脏器功能支持治疗是改善预后的关键。在两病疫区，对发热查因病人，应详细追问流行病史、认真体格检查，开展两病原体特异性抗体、核酸联合检测。临床医护人员应提高对两病混合感染、严重并发症及罕见并发症的认识及处理方案，提升专业能力、增加知识储备，以拓宽诊疗思路。