淫羊藿苷对生殖系统影响的研究进展*

李康梅，黎明星，陈泯锜，陈秀榕，段桂娇，戴明明，何国珍△

1 广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530200；2 广西中医药大学基础医学院；3 广西中医药大学赛恩斯新医药学院

淫羊藿又称为淫羊藿素、三枝九叶草、羊合叶等，性温，味辛、甘，主要归肝、肾经，最早出自《神农本草经》，主要功效为补肾壮阳，祛风除湿，属于我国传统补益中药［1］。淫羊藿主要有5种，分别为心叶淫羊藿、箭叶淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿以及朝鲜淫羊藿［2］。心叶淫羊藿Epmedium brevicornuMaxim.为茎细圆柱形，茎生叶对生，二回三出复叶，小叶有长柄基部心形，叶片薄且为革质，形状卵圆形，上表面为黄绿色，下表面为灰绿色，无臭味微苦。心叶淫羊藿生长于海拔650～2100 m 潮湿且背光的灌木丛中。箭叶淫羊藿Epimedium sagittatum（S.Et Zucc.）Maxim.是淫羊藿属物种中分布最广泛的一种，不同地区分布的形态差异较大。剪叶淫羊藿株高14～90 cm，根状茎短粗，结节状且延展性差，一回三出复叶，卵圆形或者卵状披针形，边缘有细刺毛，叶片革质，茎生叶形与根出叶极其类似，基部呈歪箭状心形而先端逐渐变尖。柔毛淫羊藿Epimedium pubescensMaxim.叶片下表面灰色及叶柄密为白色网状茸毛。柔毛淫羊藿生长于海拔300～2000 m 的灌丛中、山坡或山沟的荫湿处。巫山淫羊藿Epimedium wushanenseT.S.Ying 根状茎呈结节状，坚硬，表面较多须根。一回三出复叶，边缘有刺齿。巫山淫羊藿生长于海拔300～1300 m的山坡灌草丛中或石缝中，且分布集中在两个地区，其中一个为四川的东部和重庆的北部；另一个为贵州东南部及湖南西南部，广西和陕西也有少量分布但分布区域比较狭窄。朝鲜淫羊藿Epimedium koreanumNakai，二回三出复叶，小叶较长为卵形，先端又长又尖，并且叶片较薄为纸质。朝鲜淫羊藿生长于海拔200～900 m多荫的林下或灌丛间。日本沿海岸、朝鲜北部和中国长白山地区都有分布，在中国主要分布于吉林和辽宁的东部，黑龙江和吉林交界处也有少量分布。朝鲜淫羊藿自身朝向从西南到东北随着经纬度变化而变化。

淫羊藿主要含有黄酮类、多糖类、挥发油、生物碱及钾、钙、镁等多种微量元素［3］。现代药理学研究表明，淫羊藿的主要活性成分为淫羊藿苷Icariin，ICA［4-5］，有治疗神经系统、骨骼系统、心血管系统、免疫系统、生殖系统疾病以及抗炎、抗肿瘤等作用［6］。本文主要阐述淫羊藿苷对生殖系统的作用，为后续本课题组的实验研究提供一定的理论支持。

1 对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

下丘脑和垂体位于动物的中枢，下丘脑通过分泌释放激素和释放抑制激素，调节垂体内细胞的分泌，后者又可以调节性腺的分泌和功能活动，从而控制生殖过程，因此下丘脑-垂体-性腺轴是生殖调控的高级中枢。淫羊藿可作用于这一高级调控中枢，发挥其促进生殖的作用。章振保等［7］通过实验证明淫羊藿苷可通过下丘脑-垂体-性腺轴促进衰老大鼠分泌睾酮。汪兴生等［8］运用水提法提取效成分提取，每天SD 灌胃大鼠中药水提液两个月，通过血液指标检测LH、FSH 等相关指标，证实淫羊藿可以作用于睾丸的间质细胞，分泌睾酮，通过负反馈作用于垂体，影响LH 和FSH 分泌。张森［9］对垂体细胞进行原代培养并进行PCR试验，发现淫羊藿苷能增进垂体前叶细胞分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）以及促黄体生成素（luteinizing hormone，LH），可增进垂体细胞中FSH mRNA以及LH mRNA的表达。武密山等［10］研究表明对去卵巢模型组大鼠使用50 以及100 mg/kg 的淫羊藿苷医治后，大鼠血清E2水平、椎骨骨密度、胫骨以及下丘脑弓状核ERβ mRNA表达提升较大，而下丘脑室旁核、视上核ERβ mRNA表达下降较大。高学勇等［11］将大鼠分为空白对照组、阴性对照组、模型组、淫羊藿苷治疗组，使用放射免疫法和SABC 免疫组织化学检测，结果显示淫羊藿苷对血清FSH、LH 水平无明显影响，认为可能是由于垂体-性腺轴存在负反馈调节机制作用的原因，因睾酮水平降低能增进腺垂体前叶促性腺细胞分泌FSH、LH，睾酮水平提高可反作用削弱促性腺细胞分泌FSH、LH，而FSH、LH的分泌也受GnRH的调控。张君涛等［12］淘汰游泳后不适应的大鼠，将剩余大鼠随机分为对照组及不同浓度组进行淫羊藿苷-锌结合物灌胃，42 天后对大鼠睾丸以及前列腺等进行称重并计算各自指数，观察肝或肌组织匀浆中的肝糖原以及肌糖原的含量，结果显示不同浓度的淫羊藿苷锌可以影响大鼠性腺发育及生育功能，对大鼠性腺发育及分泌功能均具有促进作用。

2 对性激素的影响

大量研究表明，淫羊藿苷有明显的性激素样作用，不仅能够促进血清睾酮分泌，还能促进雌性内分泌系统，上调雌激素受体（estrogen receptor，ER）的表达并促进体外培养卵母细胞的成熟和受精，同时认为淫羊藿苷可以保护酒精致雄性小鼠的生殖损伤［11，13-14］。梁志健等［15］将雄性SD 大鼠随机分为正常对照组、摘除右侧睾丸组等5 组，分别对各组灌胃给予蒺藜淫羊藿复合物或纯净水，结果显示蒺藜淫羊藿复合物具有一定的雄激素样作用，可促进睾酮分泌，改善由于睾酮分泌减少所致的性功能障碍，增加精子活率及活力。张森［9］、杨桂梅等［16］研究表明，淫羊藿苷可促进成年雌性大鼠FSH、LH和雌激素（estradiol，E2）的分泌。盛文洁［17］也证实了淫羊藿苷可通过提高CYP17、CYP19 的表达，促进大鼠卵巢颗粒细胞分泌E2和孕酮（progesterone，P）。张孟之等［18］研究表明，淫羊藿苷可促进大鼠卵巢颗粒细胞增殖，升高CYP17、CYP19 mRNA 蛋白表达，促进E2及P 的分泌。卵泡闭锁主要是由颗粒细胞比卵母细胞和基膜细胞更早出现细胞凋亡的结果，而淫羊藿苷可使线粒体凋亡途径的激活得到克制，使Bax 以及Caspase-3 基因表达降低，Bcl-2 基因的表达升高，从而削弱体外培养颗粒细胞凋亡以及卵泡闭锁［19］。黄菊［20］研究表明，淫羊藿甙可抑制原始卵泡形成以及启动，使卵泡的生长发育周期延长，减少每个周期中优势卵泡的个数，增加生殖细胞储备量，从而使大鼠卵巢衰老延迟。李美玲［21］对加入药物处理的人类颗粒细胞样肿瘤细胞进行培养并将其分为不同浓度组，分别检测颗粒细胞增殖能力、雌激素、孕激素分泌等，结果表明淫羊藿苷可明显促进颗粒细胞雌二醇的分泌，使颗粒细胞的增殖水平上调，并在淫羊藿苷浓度为5 ug/L 时促进作用最为明显，认为是淫羊藿苷通过使颗粒细胞芳香化酶基因转录分子通路上调而发挥的作用所致。董若曦［22］研究表明，淫羊藿苷可通过磷酸化激活PI3K/Akt/mTOR 信号通路，使化疗损伤性卵巢早衰大鼠的氧化应激水平降低，使大鼠卵巢细胞的凋亡降低，从而使大鼠化疗损伤性卵巢早衰得到改善。

3 对性器官的影响

淫羊藿苷除了可以作用于性腺外，还可以直接刺激性器官，对性器官表现出一定的保护作用。高学勇［23］研究认为，环磷酰胺可以阻碍睾丸产生精子，使生殖细胞发生凋亡，而淫羊藿苷可通过改善睾丸生精小管结构，降低生殖细胞凋亡，升高血清睾酮浓度，促进精子产生。同时，淫羊藿苷对雌性大鼠卵巢和子宫的发育也有促进作用［9］。研究表明，淫羊藿苷可增加卵巢质量和子宫的发育，在30～1000 µg/L 的剂量范围内可促进卵泡颗粒细胞分泌雌二醇［9，13，24］。尤旭等［25］将不同浓度组的SD 大鼠饲养4 个月后处死，采用HE 染色法、黄嘌呤氧化酶法和硫代巴比妥酸法、免疫荧光法以及Western blotting 法检测睾丸组织中相关因子及相关蛋白的表达水平，结果认为淫羊藿苷可通过激活Nrf2/HO-1 信号通路使睾丸组织抗氧化能力增强，使自然衰老大鼠睾丸中γ-H2AX、p-p53 和p21 蛋白表达下降，使自然衰老大鼠睾丸生殖细胞DNA 损害降低。同时实验也表明淫羊藿苷可调节Sertoli 细胞自噬水平，激活自噬，减轻Sertoli 细胞损伤，使衰老所致的大鼠睾丸生精功能衰退减慢［26］。淫羊藿苷可使精索静脉曲张导致的附睪上皮组织结构和功能损害得到修复，其机制可能是通过抑制精索静脉曲张导致的氧化应激来治疗的［27］。淫羊藿苷可增进未成年雄性大鼠腺垂体、附睾及精囊腺重量的提升，促进生殖器官的发育，提升睾丸Leydig 细胞睾酮的分泌，促使动物精液分泌［28］。

4 对性功能的影响

章振保等［29］通过利用环磷酰胺制造生殖系统受损、雄激素部分缺乏的大鼠模型，然后对模型大鼠进行淫羊藿甙和菟丝子提取物灌胃，7 天后检测大鼠血清睾酮、LH、FSH 的含量，同时使用HE 染色和原位末端标记法检测睾丸组织以及阴茎海绵体平滑肌细胞的变化，结果表明淫羊藿甙可使阴茎海绵体平滑肌cGMP 浓度升高，使离体培养的阴茎海绵体平滑肌得到很好的松弛，促进阴茎勃起功能，认为其作用机制与影响NO-cGMP 通路的活性、提高cGMP水平有关。杨春［30］、章振保等［7］研究表明，淫羊藿苷可增强阴蒂海绵体平滑肌细胞NOS 活性，促进一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，使磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDES）受到抑制，提升NO-cGMP 通路的活性，使性刺激下阴蒂海绵体平滑肌松弛，促进阴蒂充血胀大勃起。另外，淫羊藿苷可通过升高机体雄激素浓度以及下丘脑单胺类神经递质多巴胺（dopamine，DA）、5 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）含量、改进阴茎勃起、增加阴茎海绵体内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）含量、使老龄大鼠的性活动能力增加，提升性欲，加强勃起［31］。乔梁等［32］利用反转录聚合酶链反应（RTPCR）技术和125I 放射免疫法分别检测兔阴蒂海绵体中PDE5 mRNA 的表达以及淫羊藿甙对阴蒂海绵体内磷酸二酯酶5（phosphodiesterase 5，PDE5）酶底物cGMP 浓度的影响，认为淫羊藿甙可明显提高阴蒂海绵体内的cGMP 浓度，具有显著的浓度依赖性，其可能是通过PDE5 与NO cGMP 信号通路发挥作用的。DING 等［33］研究表明，血清睾酮水平和NO浓度、下丘脑DA和5-HT水平以及eNOS、PI3K和磷酸化AKT在阴茎组织中的表达均高于对照组。淫羊藿苷的作用呈剂量依赖性增强。证明ICA 可以改善雄性小鼠的性功能，可能与下丘脑-垂体-性腺轴和PI3K/AKT/eNOS/NO 信号通路有关。

5 小结

随着社会的不断发展，生活压力的增大，女性生殖健康的问题日益突出，如卵巢早衰，多囊卵巢综合征等疾病发病率逐渐上升［34-35］。本研究主要综述淫羊藿苷对下丘脑-垂体-性腺轴、性激素、性器官、性功能等方面影响，表明淫羊藿苷对生殖系统具有较好的保护作用，但目前并未彻底明确淫羊藿治疗的作用机制，需要对淫羊藿苷进行深入探讨，为后续本课题组的实验研究提供一定的理论支持，为生殖系统疾病提供更好的诊治方法。