周永明从“痰毒”入手中药维持治疗侵袭性淋巴瘤经验

张福鹏 李捷凯 鲍计章 周永明

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液内科，上海 200437

恶性淋巴瘤是起源于淋巴组织或淋巴器官的血液系统恶性肿瘤[1]，从疾病进展程度分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤，临床表现主要为进行性、无痛性淋巴结肿大，甚至脾肿大，部分患者表现低热、盗汗、体重减轻等症状。

侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、ALK 阳性大B 细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等，占淋巴瘤总病例数50%以上，相比于惰性淋巴瘤，生存期更短。利妥昔单抗、沙利度胺、来那度胺及重组人干扰素α-2b 注射液等单药维持治疗侵袭性淋巴瘤，能够延长复发率及疾病控制率，但不能延长总生存时间，并且维持治疗过程中，中性粒细胞减少及感染的风险也会增加[2]。中医药在治疗淋巴瘤中具有独特优势，尤其在维持治疗阶段起了积极作用，然而针对该阶段的经验报道较少。

周永明教授是中华中医药学会血液专业委员会名誉副主任委员，全国中医优秀人才，全国第六批老中医药专家学术经验继承工作指导老师，上海市名中医，国家中医药管理局“十一五”“十二五”中医血液重点专科带头人，其从事中医药防治血液系统疾病的研究40 余年，在运用中药维持治疗侵袭性淋巴瘤有一定经验。

1 “痰毒”理论与侵袭性淋巴瘤维持治疗阶段

1.1 “痰毒”理论与淋巴瘤

中医药治疗淋巴瘤历史悠久，虽无淋巴瘤之名，但根据临床表现，参考“恶核”“失荣”“石疽”“痰毒”“瘰疬”等治疗方药进行论治，而“痰毒”与其发病密切相关。周岱翰认为淋巴结肿大与痰相关，疾病稳定阶段以“除痰祛瘀，扶正补虚”为治疗原则[3]；刘嘉湘从“扶正”角度论治，脾肾亏虚，痰邪内生，正虚御邪无力而致毒邪内侵是重要致病因素[4]，周仲瑛将淋巴瘤的辨证分为痰毒凝结型、瘀毒互结型、热毒蕴结型、气虚痰毒型、阴虚痰毒型，各个证型围绕“痰毒”而设[5]；黄振翘以风寒、风痰、风毒为病因着手，祛风、化痰、解毒为治疗原则[6]；李达指出淋巴瘤是“痰毒”致病，外感邪毒、内生痰湿、痰毒胶结而发病[7]；周教授总结毒邪理论包括病因之毒、治法之毒、病证之毒及药物之毒[8]，而淋巴瘤又是“无痰不作核”的疾病体现[9]。

1.2 侵袭性淋巴瘤维持阶段病因病机

侵袭性淋巴瘤进展快、侵袭性高，易对化疗产生耐药性且易转为复发难治性，其病因病机除公认的虚、痰、瘀、毒、滞等外[10]，应重视其痰毒之性。周教授认为，在侵袭性淋巴瘤维持阶段，患者经诱导、巩固化疗后，临床症状无非在虚实两端，虚证常见神疲乏力、恶寒懒言、潮热盗汗等气血阴阳不足的表现，而实证则见口苦咽干、发热烦躁以及局部肿块等症状体征，病因以治疗之毒、药物之毒、疾病之毒为主，正如“攻邪派”代表张从正在《儒门事亲》中提到的“治病当论药攻”“邪未去而不可言补，补之则适足资寇”，在脾肾亏虚基础上更加戕伐正气，形成邪实正虚的病机变化。因此侵袭性淋巴瘤维持阶段的病因病机以脾肾亏虚为本，痰毒残留为标，治法以“驱毒化痰，抗邪扶正”为组方思路。

2 基本组方及加减化裁

周教授根据患者临床特征及常见证型，总结出治疗侵袭性淋巴瘤维持阶段的基本处方：黄芪、女贞子、党参、白芍、半枝莲、白花蛇舌草、浙贝母、半夏、白术、夏枯草、白英、白芥子、玄参、炙甘草、牡蛎、木馒头、菟丝子等，并常随症状成对加减出现，如腰膝酸软加桑寄生、杜仲；口苦加苍耳草、黄芩；胃脘不适加黄连、吴茱萸；周身瘙痒加凌霄花、蝉蜕、葎草；夜寐眠差加龙骨、酸枣仁；胸胁不适加柴胡、郁金等。

3 经验总结

3.1 标本兼治，化痰解毒

周教授认为，恶性淋巴瘤属中医“痰毒”范畴，为正气亏虚、痰毒结滞所致，强调中医药治疗恶性淋巴瘤遵循“健脾补肾以治本，化痰祛瘀解毒以治标，灵活化裁以求变”的治疗原则[11]，针对侵袭性淋巴瘤维持阶段的治疗，治本之要在于“达标以治本”，主要核心处方中半枝莲、白花蛇舌草、白英、木馒头可清热解毒，木馒头兼补肾之用，浙贝母、半夏、夏枯草、白芥子、玄参、牡蛎化痰散结，黄芪、白术、白芍、半夏、炙甘草健脾调中，菟丝子既可补肾温阳以化痰阴之邪，又可放苦寒解毒之品所伤之阳气。结合辨证随之加减，脾虚证为主者加山药、白扁豆、党参等，肾虚证为主者加桑寄生、杜仲等，心肾不交证为主者加酸枣仁、生龙骨，肝火犯胃证者加黄连、吴茱萸、山楂，随毒变化应用龙葵、猫爪草、石见穿、蛇六谷等解毒之品，但绝不孟浪从事，应谨慎处方，从标、本、变入手，以祛邪扶正为思路。

3.2 辨病论证，消毒散结

辨证论治是中医治病的精髓，而辨病论治亦是同时产生的治疗模式，如《黄帝内经》曰：“黄帝问曰：有病心腹满，旦食则不能食，此为何病？岐伯对曰：名为鼓胀。帝曰：治之奈何？岐伯曰：治之以鸡矢醴，一剂知，二剂已。”正是辨病论治的阐释，有的学者将辨病论治称为亘古未老的诊治模式[12]。侵袭性淋巴瘤临床变化多端，更多患者乏证可辨。周教授根据既往治疗恶性血液病骨髓增生异常综合征的经验，按照“同病类证”法进行论治[13]，将侵袭性淋巴瘤维持阶段作为“主证”对待，将不同个体的临床症状作为“类证”，核心处方治疗主证，加减治疗类证。以解毒处方为治病之首，崇邪去正复思想，玄参、牡蛎、浙贝母为君，夏枯草、白芥子、半枝莲、白花蛇舌草、白英等为臣，黄芪、党参、半夏、白术、白芍为佐，炙甘草为使，胸闷气滞者加用柴胡、郁金、瓜蒌，周身瘙痒者加防风、葎草等，口苦口干者加黄芩、沙参等。

3.3 病因病机，寻求毒源

侵袭性淋巴瘤维持阶段的病因病机如前所述，是血液系统实体肿瘤发病过程的特殊阶段[14]，周教授秉承先师黄振翘思想，认为中药维持治疗侵袭性淋巴瘤时，在临证加减中少佐减毒之品会忽略毒邪贯穿始终的本质，故治疗应以柴胡、黄芩、夏枯草等疏肝排毒，白花蛇舌草、半枝莲、蛇莓等清热解毒，玄参、浙贝母、牡蛎等化痰清毒，莪术、郁金、虎杖等活血理毒，白芍、山药、薏苡仁等健脾泻毒，但应遵循“谨察病机所在而调之，以平为期”的原则，切不可一味解毒，临证仍需联合黄连、吴茱萸等疏肝平胃[15-16]，桑寄生、杜仲、补骨脂等补肾调髓，当归、白芍等养血柔肝等法。

3.4 性味归经，助脏排毒

痰、毒、瘀日久必有化热之象，故寒性药物为主，温性药物为辅，而苦味五行属火，五脏入心，能泄、能燥、能坚、能温[17]，甘味五行属土，五脏入脾，具有补益、缓急、调和、渗泄等作用[18]，辛味五行属金，五脏入肺，能行、能散[19]，三味属性共奏解毒、散行、缓补之功。归经理论是中药学的核心组成部分，是中药学的特有理论，是对经典方剂配伍理论的有益补充，无论从药物的作用部位、有效成分、微量元素及药理作用等方面均体现了归经理论的合理性和科学性[20]。

周教授认为，中医药维持治疗侵袭性淋巴瘤应以促脏腑功能的恢复为主，正如《内经》所讲“阴平阳秘，精神乃治”，选方用药时不仅需了解药物的功能主治，更应在病因病机基础上把握其归经、四气、五味。恶性淋巴瘤首发症状多为颈部淋巴结无痛性、进行性肿大，而“足厥阴肝经……分布于胁肋部，沿喉咙之后……”且属肝，络胆，与肺、胃、肾、脑均有联系，肝经为淋巴瘤的主经，用药时以归肝经药物为主。又肝主疏泄，是人体主要的排毒系统，肝脏生理功能的恢复有助于毒邪的排出。

3.5 有故无殒，蠲毒化湿

侵袭性淋巴瘤经多周期化疗后，“痰毒”致病之邪经“致病之因”转化为“治疗之因”，病因病机发生演变后可否继予祛毒之品是历代医家证论的热点。“有故无殒亦无殒也”出自《黄帝内经·六元正纪大论篇》，强调应用攻毒散结药时有病而病受之，之后张仲景将其发挥至“急下存阴”法，现代医家将其拓展到恶性肿瘤的治疗中，例如有毒的蟾皮，经分离提纯研发的华蟾素在临床上广泛应用，常用于治疗肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病，取得良好疗效[21-22]，而具有剧毒的砒霜，经过几代人的研发，主要成分三氧化二砷在治疗早幼粒细胞白血病中也取得世界瞩目的成绩，更能多途径治疗肝癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤[23]。因此，在中医药维持治疗侵袭性淋巴瘤中，更应遵循“有故无殒”的原则，以蠲毒化湿为治疗法则，用另一句话说祛邪在特殊条件下亦是一种“补法”，但是一定要把握量-效-毒的关系，挖掘核心处方中虽以解毒为主，但仍是“毒八补二”配伍，正如《医宗必读·积聚》谓：“屡攻屡补，以平为期。”

3.6 中西结合，遵循毒理

中医药维持治疗是侵袭性淋巴瘤达到完全缓解后“观察与等待”阶段的常用手段，随着细胞免疫学、分子生物学、中药药理学等学科的发展，淋巴瘤发病机制的进一步揭示，中医药治疗恶性淋巴瘤亦不能停留在中医理论下，应结合药理、毒理研究进一步创新[24]。周教授常结合药理学研究成果进行增敏增效，如淋巴瘤浸润致中枢神经系统累及者常加用蛇六谷、制南星、天龙等可透过血脑屏障的清解邪毒中药[25-27]。同时，运用网络药理学的研究成果，阐述经验方的机理，探究中药毒理学物质基础，例如常用对药白花蛇舌草和半枝莲，最新研究表明两者结合通过激酶活性的调控、跨膜受体蛋白酪氨酸激酶信号通路、肽基丝氨酸磷酸化、细胞对氮化合物、有机环状化合物以及无机物的反应、阳离子稳态、磷脂酰肌醇介导的信号传导等生物学过程发挥其抗肿瘤作用[28]，为从信号通路角度开展中医药治疗恶性淋巴瘤拓宽了思路。

4 典型病例

患者，女，74 岁，2018 年5 月初诊于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液科门诊。2017 年5 月首发症状为左侧乳腺结节，遂行乳腺结节切除术，术后病理示弥漫大B 细胞淋巴瘤，免疫组化示CD20（+），Bcl-2（部分+），CD10（-），MUM-1（+），Ki67（约80%+）。PET/CT 示弥漫性大B 细胞淋巴瘤累及左侧颌下、锁骨上、右侧腋窝、双肺门、纵隔、胸骨左旁、腹膜后、双侧腹股沟、盆内壁多发重点异常代谢淋巴结，累及双叶甲状腺、双肺内、胰腺、双侧肾脏、左上腹部腹膜，累及盆壁、坐骨。诊断为弥漫大B 细胞淋巴瘤Ⅳ期，国际预后指数评分5 分。予RCHOP 方案化疗6 个周期，期间复查部分缓解。2018 年1 月，出现颈部、双侧腹股沟淋巴结肿大，行颈部淋巴结穿刺活检术，病理示弥漫大B 细胞淋巴瘤，再次复查PET/CT 示颈部、右腋窝、双侧腹股沟多发淋巴结受累，鼻咽后壁、右侧上颌窦后壁、右侧腹壁皮下、外阴多发淋巴瘤浸润，考虑病情进展，更换为二线R-EPOCH 方案挽救化疗四个周期，化疗后评价为部分缓解，出现Ⅳ度骨髓抑制，遂来门诊中药治疗。主诉：神疲乏力，双下肢尤甚，右侧下肢略种，纳谷不馨，无反酸烧心，大便偏稀，日行2～3 次，寐安。舌红少苔，脉沉细。血常规示：白细胞计数1.6×109/L，中性粒细胞计数0.86×109/L，血红蛋白122 g/L，血小板计数65×109/L。胸腹部CT 示：颈部、右腋窝、双侧腹股沟等多处淋巴结较前缩小，右肺中叶及双肺下叶见斑片状磨玻璃密度影。西医诊断：非霍奇金淋巴瘤；中医诊断：脾肾亏虚，痰毒内留。治则：健脾补肾，化痰解毒。自拟方如下：黄芪30 g、女贞子15 g、党参15 g、当归10 g、白芍15 g、白术15 g、山药15 g、薏苡仁15 g、半枝莲15 g、白花蛇舌草30 g、浙贝母30 g、半夏15 g、夏枯草30 g、玄参15 g、菟丝子15 g、杜仲20 g、谷芽和麦芽各15 g、炙甘草6 g。14 剂，水煎服，日一剂。2018 年6 月12 日二诊：乏力有所好转，右下肢水肿消退，大便日行一次，小便可，纳食可，寐安。舌淡红，苔薄，脉沉细。血常规：白细胞计数2.4×109/L，中性粒细胞计数1.27×109/L，血红蛋白123 g/L，血小板计数161×109/L。上方去谷芽、麦芽、山药、薏苡仁，加白英15 g、白芥子10 g，14 剂，水煎服，日一剂。2018 年7 月31 日三诊：无明显不适主诉，纳可，大便偏稀，小便调，寐安。上方改黄芪15 g，去当归，加木馒头15 g、牡蛎30 g、山药15 g。14 剂，水煎服，日一剂。后门诊坚持中药治疗，规律复查，至2020 年1 月病情再度进展，更换三线方案化疗，无疾病进展生存期23 个月。

按语：该患者诊断为弥漫大B 细胞淋巴瘤，属侵袭性淋巴瘤范畴，且化疗后6 个月内出现复发，系难治性淋巴瘤，预后不良。初诊时多周期化疗后，疾病之毒与药物之毒混杂而至，损伤脾肾，脾虚健运无权，气血生化乏源致神疲乏力，纳谷不馨，大便稀溏；肾虚主骨生髓无力，则见骨髓抑制不生，水湿不运则下肢水肿，另痰性流窜，泛于周身，可见淋巴结遍及颈、腋、腹股沟及腹壁等处。周教授以化痰排毒为主，健脾补肾为辅。拟化痰解毒扶正方，君以半枝莲、白花蛇舌草解毒利湿；臣用浙贝母、半夏、夏枯草、白芥子化痰散结，玄参养阴化痰；佐以黄芪、党参、山药、白术、薏苡仁健脾渗湿，菟丝子、杜仲补肾强膝，当归、女贞子、白芍养血滋阴以为化血之基。二诊时，脾肾功能渐已恢复，遂减少健脾祛湿之谷芽、麦芽、山药、薏苡仁，而加强化痰解毒，加用白英、白芥子。三诊主诉无特殊不适，再加木馒头、牡蛎等散结化瘀、活血解毒之物，意在持续驱邪扶正。该病例从接诊到病情进展，周教授紧紧围绕“痰毒”入手，以攻为主，佐以扶正，思路清晰，用法得当，中药维持治疗无疾病进展生存期23 个月，明显获益，且生活质量较高，故该治则治法值得推广。

5 小结

综上所言，周教授运用中医药维持治疗侵袭性淋巴瘤从“痰毒”入手，国内亦有学者善从“毒”论治肿瘤，王笑民认为肿瘤中的“毒”主要包括癌毒、痰毒、瘀毒、浊毒，治疗从以毒攻毒、解毒法、排毒法等入手[29]，而周教授认为侵袭性淋巴瘤维持阶段从病因病机、病证论治、性味归经、遣方用药等各个方面都离不开毒邪毒药，但仍勿忘调补脾肾、顾护脾胃，核心处方值得进一步挖掘整理，临床推广。中药维持治疗侵袭性淋巴瘤的远期疗效需设计队列研究，尚未结合客观的舌脉之象给进一步分析证-症-药的相关性带来了困难，围绕疗效可靠的核心处方开展的多中心临床研究将是今后客观挖掘、评价中药复方有效性的必要手段。