脱氧核糖核酸酶1类似物3在自身免疫性疾病中的研究进展

欧阳博慧

广西壮族自治区柳州市中医医院检验科，广西柳州 545001

自身免疫性疾病是由于机体免疫系统对自身组织和器官产生了免疫应答，进而造成其损伤及功能障碍的一系列相关疾病。脱氧核糖核酸酶1类似物3（deoxyribonuclease 1 analogue 3，DNASE1L3）是一种广泛存在于体内的内切酶，参与DNA 代谢、降解细胞凋亡的DNA、程序性细胞死亡等生物过程从而触发自身免疫反应，引起自身免疫性疾病[1]。近年来，DNASE1L3 在多种自身免疫性疾病的诊断和鉴别诊断、疾病活动和治疗效果监测中取得了许多进展。本文就DNASE1L3 在自身免疫性疾病及其他疾病中的表达情况及相关进展作一简要综述。

1 DNASE1L3 的生物学特性

DNASE1L3 基因又称作DHP2、DNASE1L3、LSD、SLEB6 基因，位于人第3 号染色体p14.3 区域，由8 个外显子构成，翻译的蛋白质由275 个氨基酸构成。DNASE1l3 是脱氧核糖核酸内切酶DNASE1 家族的一员[2]，肝脏和脾脏的髓样细胞、巨噬细胞及树突状细胞是DNASE1L3 主要的分泌来源[2-3]。当DNASE1L3 缺失，机体无法清除循环凋亡小体的DNA 而产生自身抗体，导致炎症免疫复合物形成并沉积在机体不同组织及脏器，造成各种类型的免疫性疾病。在肿瘤的细胞免疫学研究中发现，大量肿瘤组织周围的巨噬细胞—TAMs 科转化为M2 型巨噬细胞，屏蔽肿瘤免疫监视，从而促进了肿瘤发生、侵袭和转移[4]。巨噬细胞作为DNASE1L3 主要的分泌来源之一，其在肿瘤患者中的浸润程度可能与机体血清DNASE1L3 水平密切相关。这些证据均提示DNASE1L3 在免疫反应及肿瘤微环境中发挥着重要的作用。

2 DNASE1L3与自身免疫性疾病

2.1 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE 被视为自身免疫病的典型。循环的DNASE1L3是促使自身抗体产生和炎症免疫复合物形成的自身抗原的主要来源[5]。在SLE 中DNASE1L3 的缺失，使体内凋亡细胞的清除出现障碍，自身抗原暴露、自身抗体产生、慢性炎症和组织损伤最终导致机体免疫激活加速。Zhao 等[1]测定SLE 患者血清DNASE1L3 水平后发现，其在抗dsDNA 抗体阳性、肾脏受的累的SLE患者中显著降低，并与疾病的严重程度呈负相关。另研究证实DNASE1L3 基因突变是SLE 易感性的遗传决定因素[6]，因此，血清DNase1l3 活性的降低可能是SLE 的发病机制之一，也是一种有效地监测SLE 疾病活动性及治疗效果的评价指标。

2.2 皮肌炎和多肌炎（dermatomyositis and polymyositis，DM/PM）

DM/PM 是特发性炎症性肌病最常见的两种临床类型。是一组骨骼肌的系统性、非化脓性炎性疾病，可累及多种脏器，伴发肿瘤或其他结缔组织疾病[7]，其发病机制与遗传、环境和免疫等因素有关[8]。抗Jo-1抗体、抗Ro52 抗体、IFN[9]被认为是肌细胞特异性/相关的自身抗体，Zhao 等[1]研究显示，抗Jo-1 抗体阳性较阴性DM/PM 患者的DNASE1L3 水平显著降低；而抗Ro52 抗体阳性与阴性患者的DNASE1L3 水平无差异；且DNASE1L3 水平与C 反应蛋白和IgG 浓度呈负相关。因此，血清DNASE1L3 可能是DM/PM 的潜在血清学标志物及疾病炎症程度的指标。

2.3 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）

AS 是一种可导致脊柱、骶髂关节及周围小关节的损伤，出现骶骼关节僵硬、脊柱僵硬纤维化，甚至侵犯全身多个系统的自身免疫性疾病。其发病原因及机制不明，尽管人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）被公认为与AS 强相关，但仍存在20%左右的假阴性[10]。基因检测方面，尽管超90%的AS 患者携带这种基因，却只有1%的患者会发展成AS[11]。该研究显示，AS 患者血清中的DNASE1L3 水平较正常对照组明显增高，且与疾病活动性呈正相关。因此，血清DNASE1L3 可能是AS的潜在血清学标志物，将其与其他实验室及影像学检查联合更有助于AS 的诊断及疾病进展的监测[12]。

2.4 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA 是一种以关节滑膜炎症为特征的自身免疫性疾病。Zhao 等[1]研究显示RA 患者血清中DNASE1L3水平和活性无明显变化，且与其他常见临床参数及疾病活动性无相关性。因此，血清DNASE1L3 可能是鉴别RA及AS 的理想指标，两者的免疫病理机制也可能不同于SLE 和DM/PM。

2.5 系统性硬化病（systemic sclerosis，SSc）

SSc 是一种以免疫激活、血管并发症和内部器官过度纤维化最终导致皮肤硬化、血管缺血为主要特征的全身性自身免疫性疾病。尽管大多数已确定的SSc易感性位点与其他自身免疫性疾病重叠，如SLE、RA等风湿性疾病[13]，但有学者通过免疫芯片矩阵技术分析得出，DNASE1L3 的3p14 位点突变与SSc 的发生具有显著的相关性[14-15]。血清DNASE1L3 有可能是SSc潜在的诊断指标。

2.6 低补体性荨麻疹血管炎综合征（hypocomplementemic vasculitic urticarial syndrome，HUVS）

HUVS 为一种免疫复合物疾病，病因及发病机制复杂，主要表现为复发性的皮肤荨麻疹、关节炎/关节痛及低补体血症、血管性水肿、眼部炎症、肾小球肾炎[16]。Carbonella 等[17]及Ozçakar 等[16]发现HUVS患者存在DNASE1L3 突变，并认为这与HUVS 的发病有关。

2.7 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）

T1DM 是一种具有遗传倾向的促炎性自身免疫性疾病，多由T 淋巴细胞介导，攻击破坏胰岛β 细胞引发炎症[18]。为了寻找自身免疫性疾病的潜在致病突变，有学者对T1DM 易感位点进行了精细定位，最终在DNASE1L3、PTPN22、SH2B3 和TYK2 中找到了可信度较好的致病突变[19]。下一步，可就DNASE1L3 作为T1DM 易感位点在疾病发病中的功能机制及作用进行更深入的研究。

3 DNASE1L3 在其他疾病中的研究

免疫系统在肿瘤发生发展中也发挥重要作用，但DNASE1L3 在不同癌症中的表达存在差异。DNASE1L3基因在早期肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcino ma，ccRCC）中过度表达，其表达要显著高于晚期ccRCC 患者，这可能与DNASE1L3 诱导癌细胞的凋亡有关[20]。

既往在对肝细胞癌的诊断、预后预测及疗效评估中，经典肿瘤标志物甲胎蛋白的敏感性较低，存在20%甚至更高的假阳性或假阴性率，且其水平与肝细胞癌的分期和预后无关[21]。经基因检测发现，肝癌组织中DNASE1L3 水平下调，且DNASE1L3 低表达组患者的甲胎蛋白含量较高，肿瘤较大，更易转移，预后明显差于高表达组[22-23]。因此，有理由认为DNASE1L3可作为HCC 的疾病进展和预后的检测指标。

在口腔鳞状细胞癌中DNASE1L3 表达水平明显降低，提示其可能在侵袭过程中起到了抑制作用[24]。在呼吸系统疾病中，有学者对患者支气管肺泡灌洗液的RNA 进行深度测序并定量分析发现重症肺支原体肺炎患儿与轻度肺支原体肺炎患儿比较，DNASE1L3基因表达明显下调[25]。DNASE1L3 在哮喘患者支气管内膜活检组织中的基因表达增加[26]，在嗜酸性哮喘患者中表达也增高[27-28]。可见，DNASE1L3 在呼吸系统疾病中的作用值得期待。

4 结论与展望

综上所述，多项研究报道了DNASE1L3与自身免疫性疾病发展及预后中的重要价值，但其作用机制仍未充分阐明。临床常用各种自身抗体的检测作为疾病的诊断及鉴别诊断的指标，但最常见的抗核抗体阳性既不是诊断的充分条件，也不是必要条件[29]；HLA-B27阳性也不再是鉴别AS及RA 的金标准[30]。目前，除了SLE，DNASE1L3 在其他免疫性疾病中的表达研究甚少，在不同的恶性肿瘤及分期中其表达的差异性是否与DNASE1L3 诱导癌细胞的凋亡有关，仍停留于基础研究阶段，缺乏大量临床验证，难以向临床转化。今后应扩大检测范围，探究DNASE1L3 在其他自身免疫性疾病及各类肿瘤中的表达水平，分析其差异，将其与各疾病相关基因的定量检测、病理组化结合起来，以期为更多疾病的早期诊断、进展、预后和治疗提供既敏感又特异的实验室指标或新的治疗策略，提高患者的生存期，改善其生活质量。