肥厚型梗阻性心肌病的治疗新进展

陈 萌 刘慧慧 蒋志新 单其俊

1.南京医科大学第一附属医院心血管内科，江苏南京 210029；2.江苏省如皋市人民医院心血管内科，江苏如皋 226500

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种常染色体显性遗传异质性疾病[1]。每500 人中就有1 人患病，但若考虑到临床和基因诊断，则患病率更高[2]。且发病率逐年上升[3]。HCM 根据左心室流出道是否梗阻，分为梗阻性和非梗阻性。肥厚型梗阻性心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM）危害更大，除引起胸痛、晕厥等临床症状外，严重者可致猝死[4]。然而，针对HOCM 的有效治疗成果仍不足[5]，因此突破经典治疗方法，提出新的治疗技术尤为重要。本文就HOCM 的治疗进展进行综述。

1 药物治疗

2014 年指南推荐，在静息或激发时左室流出道压力阶差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）患者中，β 受体阻滞剂为一线用药，但禁用于窦性心动过缓或房室传导阻滞人群。而当β 受体阻滞剂无效或不耐受时，建议使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。对于有严重流出道梗阻的患者（LVOTG＞100 mmHg），维拉帕米可能是有害的。而联合使用上述药物后仍有症状者，可添加丙吡胺和西苯唑啉。

异丙吡胺对心脏产生负性作用，辅助治疗HOCM，可减少β 受体阻滞剂的剂量，甚至可作为其替代疗法[6]。晚期HCM 和收缩功能障碍患者使用利尿剂进行症状控制和抗心力衰竭治疗。虽然上述药物可一定程度缓解症状，但并不延缓疾病进展，且不改善预后。

Mavecamten 精准生物学治疗：随着对HCM 病理生理机制的深入探讨，过度收缩似乎是HCM 发病的核心，而绝大多数已知突变影响肌球蛋白。Mavacamten是一种肌球蛋白小分子抑制剂，通过影响心肌肌球蛋白重链的ATP 酶活性来降低心肌收缩力。早期动物实验[7]表明，MYK-461（Mavacamten 化学名）可以抑制心室肥厚、心肌细胞紊乱和心肌纤维化的进展，并降低HCM 小鼠促纤维化相关基因的表达。PIONEERHCM 研究是Ⅱ期临床试验，在症状性HOCM 人群中开展，Heitner 等[8]证实，使用Mavacamten 治疗临床获益更显著，显著降低了左室流出道梯度峰值，改善了左室射血分数、患者活动耐量及临床症状；且证实了其可部分逆转基因突变导致的钙增敏性增加，从而改善心室收缩功能，消除二尖瓣收缩期前向运动（systolic anterior motion，SAM）[9]。EXPLORER-HCM 研究为Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验，共纳入251 例有症状的HOCM 患者，Mavacamten 再次为降低左室流出道梗阻，改善心功能分级及运动耐量提供了有力证据，且安全性和耐受性良好[10]。但研究有一定局限性，如：随访周期较短、临床终点事件均为替代终点事件等。因此，Mavacamten 治疗HOCM 的临床效果需进一步验证。

CK-274 是一种新型口服心肌肌球蛋白抑制剂，通过特异性地与肌球蛋白的变构结合位点直接结合，防止心肌过度收缩以达到治疗目的。针对其开展的Ⅱ期REDWOOD-HCM 临床试验近期结果公布，与安慰剂组比较，试验组治疗10 周后LVOTG 呈剂量依赖性显著降低且耐受性良好。后续开展的相关试验结果待追踪。

此外，雷诺嗪、N-乙酰半胱氨酸及部分中药制剂也在初期研究中表现出一定的治疗作用。围绕缬沙坦开展的Ⅱ期VANISH 试验正在无症状或轻症HCM 患者中进行。沙库巴曲缬沙坦[11]和钠-葡萄糖共同转运体2 抑制剂[12]现已作为非HCM 相关心力衰竭的有效治疗药物，但其在HCM 中的疗效尚未确定。

2 非药物治疗经典方法

外科室间隔减容术（septal reduction therapy，SRT）：1961 年提出主动脉下行部分肥厚的室间隔心肌切除治疗HOCM，即室间隔切除术。术后极易发生传导阻滞，此外，还存在创伤较大、需要体外循环支持、费用昂贵等缺点。目前改良扩大的Morrow术，已成为治疗HOCM 的“金标准”[13]。在HOCM 合并二尖瓣或乳头肌病变时，SRT 未增加死亡率[14]。此外，SRT 联合乳头肌再调整术避免了二尖瓣修补或置换[15]。外科展现出干预心脏结构异常的优势[16]。

介入室间隔酒精消融术（alcohol septal ablation，ASA）：1995 年由Sigwart 提出。其原理为选择性地向靶间隔支内注入无水乙醇，人为造成部分室间隔心肌缺血、坏死，使室间隔变薄，进而减轻流出道梗阻。因冠状动脉存在解剖变异的特点，需个体化治疗，且有发生包括大面积心肌梗死、室间隔穿孔、二次手术等风险。但术后完全束支传导阻滞和室性心律失常发生率低，且患者恢复快，住院天数短[17]。更适于高龄、左心室病理不复杂、肥大主要局限于基底间隔，有适当的隔穿支解剖、无法耐受手术或抵制手术者[18]。

相关临床试验[19]和荟萃分析[20]显示，SRT 和ASA的全因死亡率、心血管死亡率和心源性猝死率无明显差异，但前者降低LVOTG 更显著，后者则术后并发症较少。值得注意的是，几乎所有行SRT 的患者都会发生左束支传导阻滞，而施行ASA 的患者中有25%即刻或数天内发生了传导阻滞并需要植入永久起搏器[5,21]。

其次，起搏器的植入为HOCM 的治疗提供了新的治疗思路[22]。且理论上可作为无明确外科手术或ASA 指征时的良好选择。HOCM 危害众多，猝死率高，进行危险分层，必要时植入埋藏式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）预防心源性猝死也尤为重要。

3 非药物治疗新技术

3.1 经皮心肌内室间隔射频消融术（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA）

PIMSRA 即Liwen术。胸超声心动图引导下将特制射频针经心尖直接插入室间隔基底部肥厚部位，到达理想靶点后在室间隔心肌内不选择性地发出高频电流进行治疗。消融区域边缘与室间隔两侧内膜保持一定的安全距离，同时可在术中按需调节射频功率和位置，重复、多部位消融，在保证准确消融的基础上对心脏传导系统进行保护。随访发现[23]，HOCM 患者术后6 个月室间隔变薄，LVOTG 明显减低，心功能分级提高，临床症状改善的同时运动耐量增加。有效性和安全性方面[24]，术后室间隔靶消融区域发生连续纤维化且逐渐变薄。且术后即刻LVOTG 减小，趋势延续。术后6 个月患者LVOTG 由静息和激发时的88 mmHg 和117 mmHg 分别降至术后的11 mmHg 和25 mmHg，降幅达83%。仅1 人发生心包压塞，未记录到恶性心律失常事件和完全性传导阻滞或术支阻滞，这可能与射频能量的选择性传递有关。该方法可在靶区域直接消融，不受动脉解剖变异影响，降低了再次消融风险。其次，实验亦证实[25]，其可克服主动脉瓣置换术后左室流出道严重梗阻不能逆行入梗阻流出道处的困难。且具有手术创伤小、恢复快、症状改善明显和并发症少等优点。但该术式所用设备较独特、操作难度较高，推广普及较难，加之上述实验纳入人群少，随访时间较短，远期效果及长期安全性待进一步探讨。

3.2 经皮穿刺心内膜室间隔射频导管消融术

该方法通过导管精准消融室间隔梗阻区域，使小范围病变心肌组织干燥坏死，以达到治疗目的。在术中使用心内超声心动图和心电解剖标测，最大限度减少心脏传导束的损伤[26]。该术式可降低LVOTG，改善心功能并可使运动耐量增加[27]。另有临床试验得出类似结论，但有4 例（21%）患者发生完全房室传导阻滞，有1 例患者发生心脏压塞[28]。亦有相关文献报道[29]，该术式对梗阻相关性晕厥和先兆晕厥的缓解率可达100%。其并发症发生率较低，且能以最小的消融损伤达到临床缓解，这对不宜行SRT 和ASA 者不失为一种选择。然而，室间隔的厚度可能会限制导管消融的效果[30]。

3.3 经穿间隔支介入治疗

近年来，穿间隔支介入治疗技术有新兴的趋势。像弹簧圈栓塞术、微球栓塞术、缝线封堵术等均被用于治疗HOCM。研究提出对于左、右束支传导阻滞或PQ 间期延长或经胺碘酮治疗的患者，弹簧圈栓塞可能是很好的选择。弹簧圈栓塞在已有研究中治疗效果喜人，但临床样本数量有限。同时，微球栓塞术也有一定的治疗成果。Latsios 等[31]和Vriesendorp 等[32]均证实微球栓塞治疗的安全性和有效性。微球栓塞不仅改善血流动力学，而且未出现心脏毒性效应。微球降低酒精溢出到左前降支的风险，减少并发症的发生。但该技术的广泛应用仍需大量样本的支持及长期随访的验证。

4 基因治疗

众所周知，HCM 涉及多达15 种不同基因和超过1500 个已知突变[33]。而70%的可识别突变在MYH7和MYBPC3 基因上，基因治疗多锁定于二者。父母可以选择基因诊断和体外受精纠正突变以确保没有遗传缺陷。包括CRISPR/Cas9 在内的基因编辑技术和等位基因特异性沉默也已被证实可用于常染色体显性遗传病的治疗。

5 展望

针对HOCM 流出道梗阻相关症状的药物治疗中，经典β 受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂仍然是临床治疗的主流，Mavacamten 有望成为第一个治疗HOCM 的靶向药物；非药物治疗方面，SRT 和ASA 仍是临床治疗常规使用方法，Liwen术式或许会成为治疗HOCM 的重要手段。随着生物技术的不断更新，基因治疗将是HOCM 根治的最终希望。