恶拉戈利治疗子宫内膜异位症的研究进展

付黎芸，王绍娟，张 竣

0 引言

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMT)是异位子宫内膜来源和发病机制尚不明确的一种疾病。目前，EMT较为公认的发病机制是经血逆流学说或体腔上皮化生学说。随着研究的深入，越来越多的研究表明，EMT是一种全身性疾病，表现为全身性炎症、免疫和代谢功能的改变[1-3]。EMT常发生于育龄期女性，临床症状通常是慢性盆腔痛(即经期盆腔痛、非经期盆腔痛及性交痛)和月经异常[4-5]。由于盆腔微环境改变影响精卵结合导致40%的患者发生不孕症[6-7]。全身炎症改变时，会发生如胃肠道功能改变、体重减轻和全身炎症等症状，严重影响患者身心健康[8]。目前，EMT最主要的治疗方式是手术与激素类药物联合治疗。药物治疗目的在于使机体出现“假绝经”或“假孕”状态，减少子宫内膜异常增生，控制病灶复发。促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)是改善EMT患者病情的首选用药，但其半衰期长，停药后至少2个月才能恢复月经周期，且长期使用会引起骨质流失及低雌激素水平导致的绝经症状[9-10]。随着研究深入，近年短效促性腺激素释放激素拮抗剂恶拉戈利(Elagolix)进入人们视野，其有望替代GnRH-a。本文对恶拉戈利在EMT中的作用机制、临床应用、注意事项和不良反应进行综述。

1 恶拉戈利作用机制

促性腺激素释放激素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH)是下丘脑表达的十肽类激素，其与垂体性腺细胞上受体结合后促进黄体生成激素(Luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，FSH)的生成。连续使用天然GnRH会抑制性腺激素分泌和卵巢类固醇生成[11]。GnRH拮抗剂具有合成肽结构，该结构通过十肽的前3个位置以及6、8、10位进行多次取代而获得[12-13]。恶拉戈利作为“第2代”GnRH拮抗剂，与“第1代”GnRH拮抗剂的区别在于，恶拉戈利是非肽类的小分子，为GnRH调节剂，但不是GnRH类似物。恶拉戈利与内源性分子竞争结合垂体上的GnRH受体，导致GnRH轴可以快速、可逆、剂量依赖性地抑制性腺的分泌，从而抑制雌二醇、黄体酮和睾酮激素释放[14-16]。

恶拉戈利与长效GnRH-a作用机制不同，恶拉戈利没有GnRH-a首次给药出现的药效时间推迟的缺点。因此，在调节下丘脑-垂体-性腺轴方面，恶拉戈利具有更大的灵活性。另外，恶拉戈利作为口服制剂，避免了第1、第3代拮抗剂注射所导致的注射部位红斑、皮肤过敏等不良反应。

2 恶拉戈利在子宫内膜异位症的临床应用

2018年恶拉戈利获得美国食品药品监督管理局准许用于治疗中重度EMT相关的疼痛[17]。作为一种较新的治疗选择，恶拉戈利在临床实践中针对治疗EMT疼痛有相应的临床价值。

2.1 恶拉戈利治疗EMT患者选择建议 目前恶拉戈利临床试验研究对象大部分是来自于手术中诊断EMT相关的中重度疼痛的患者。随着研究进展，恶拉戈利可能同样也适用于临床诊断的EMT[18]。对于一线药物治疗无效或疗效不理想的EMT患者，口服恶拉戈利无论在试验性治疗还是术后补充治疗均提供了一种新的治疗方式[19-20]。对于严重的EMT相关疼痛且不愿意手术的女性[21-22]，可考虑使用恶拉戈利作为初始治疗。对于不愿意接受口服避孕药和(或)已出现口服避孕药所引起的静脉血栓的女性，恶拉戈利能为其提供一种治疗方式。恶拉戈利可抑制性腺轴，使雌激素水平降低，因此该药有望成为EMT合并子宫肌瘤或EMT合并经量过多的治疗方式之一。

目前，恶拉戈利主要用于经手术或临床诊断为EMT的绝经前妇女，还适用于存在严重EMT疼痛、一线治疗药物无反应或不能耐受不良反应及既往有孕激素耐药性疾病的患者。对于既往存在GnRH激动剂或拮抗剂无反应的患者，治疗前应先排除下丘脑-垂体-性腺轴是否存在异常情况，以提高恶拉戈利治疗的有效性。

2.2 恶拉戈利临床使用方法及疗效评价方法 根据患者疾病严重程度，恶拉戈利的临床剂量及用法也不同，因此，恶拉戈利临床应用上应当遵循个体化原则。

2.2.1 恶拉戈利临床使用方法 目前恶拉戈利给药方案与临床试验相一致：恶拉戈利150 mg1次/d，持续用药时间不超过24个月；恶拉戈利200 mg，2次/d，持续用药时间不超过6个月[18,23]。与安慰剂相比，两种剂量均能有效改善痛经和非经期疼痛，且减少了非甾体抗炎药的使用[24]。在一项双盲、安慰剂对照的EMT III期试验中，使用恶拉戈利上述2种剂量连续治疗12个月。结果表明，150 mg及200 mg恶拉戈利对痛经的有效率分别为52.1%和 78.2%，对非经期盆腔疼痛的有效率分别为67.5%和 69.1%，对性交痛的有效率分别为45.2%和60.0%。治疗期间彩超提示除子宫内膜变薄，子宫内膜活检显示子宫内膜组织处于静止期，未见不良结局[18]。

2.2.2 恶拉戈利临床使用剂量 对于如何选择恶拉戈利的药物起始剂量，目前国外大多数临床建议应从最低有效起始剂量150 mg开始。但当性交困难为主要症状、非经期盆腔严重疼痛或EMT的疼痛严重到需要使用阿片类镇痛药时，需考虑高剂量(200 mg)作为起始量。一项恶拉戈利200 mg的临床试验表明，治疗第3个月时，阿片类药物使用的次数减少，而且患者性交痛的症状显著改善[25]。另外，临床医师也需根据患者症状严重程度、临床病史等情况，决定是否以恶拉戈利200 mg 2次/d作为初始治疗方案，待症状缓解后再过渡到150 mg 1次/d。

2.2.3 恶拉戈利联合用药 一项双盲、随机、安慰剂的对照研究评价了恶拉戈利及其联合不同剂量雌孕激素治疗子宫肌瘤伴月经量过多的治疗效果。单独使用恶拉戈利、恶拉戈利与0.5 mg雌二醇/0.1 mg醋酸炔诺酮、恶拉戈利与1.0 mg雌二醇/0.5 mg醋酸炔诺酮、安慰剂的治疗有效率分别为92%、85%、79%和27%。与安慰剂相比，添加1.0 mg雌二醇/0.5 mg醋酸炔诺酮，可以避免恶拉戈利组的腰椎骨矿物质密度显著降低[26]。对于EMT合并子宫肌瘤，并伴经量改变的患者，恶拉戈利可能成为非手术治疗的首选方法。但具体疗效目前未见相关文献报道。

2.2.4 恶拉戈利临床疗效评价方法 在研究中使用EMT健康状况-30问卷(Endometriosis Health Profile-30，EHP-30)评分来评估恶拉戈利治疗效果。通过EHP-30问卷调查可获取患者详细的个人资料，从而进行个体化治疗[27-30]。其方法如下：EHP-30问卷由5个核心领域(包括11个疼痛问题、6个控制能力问题、6个情绪健康问题、4个社会支持问题及3个自我形象问题)和一个性交领域组成，主要项目在治疗的第1、3、6个月评估，且在第3、6个月对患者总体疼痛感受评分。同时，患者需通过每日日记的方式记录痛经、非经期盆腔痛和性交痛的程度(0～4分：从不0分，很少1分，有时2分，经常3分，总是4分)。并针对每个域标准化为0～100分(0分为最佳健康状况，100分为健康状况最差)，分数越低表明治疗效果越好。研究者对871例EMT I度和815例EMT II度的患者随机接受安慰剂、恶拉戈利150 mg 1次/d、200 mg 2次/d，采用EHP-30评分后，提示恶拉戈利长期治疗可持续性减少痛经、非经期骨盆疼痛和性交痛，且不断改善患者生存质量[29]。

EHP-30问卷及每日日记虽作为新一类针对恶拉戈利治疗EMT治疗效果评价指标，但其只针对患者感官性评价，波动性较大。且问卷无法对子宫内膜异位病灶的大小、侵犯深度进行评价，因此，在恶拉戈利治疗中，仍需定期进行盆底三维彩超检查，必要时完善核磁共振。

3 恶拉戈利注意事项及不良反应

恶拉戈利是CYP3A诱导剂，因此临床上限制恶拉戈利200 mg、150 mg 2种剂量与CYP3A抑制剂、利福平同时使用的时间分别不超过1个月、6个月。恶拉戈利不应与有机阴离子转运多肽1B1(如环孢菌素、吉非贝齐)同时使用[31]。研究显示，当恶拉戈利与地高辛联合使用时，地高辛的生物利用度和最大血药浓度值增加，因此，联合使用时，应当密切监测地高辛血药浓度[32]。恶拉戈利与瑞舒伐他汀和咪达唑仑联用时需根据患者情况增加瑞舒伐他汀和咪达唑仑的剂量[33-35]。与炔雌醇、避孕药、舍曲林、氟康唑、安非他酮等药物联用时可不调整药物剂量。此外，恶拉戈利剂量的调整与女性的肾功能是否受损无关[36]。对肝功能轻、中、重度受损的患者单次服用恶拉戈利150 mg后进行药代动力学测定，结果表明，中度肝功能损害的患者，恶拉戈利的生物利用度和最大血药浓度分别增加了160%、170%。因此，对于中重度肝功能受损的患者，不推荐恶拉戈利使用200 mg 2次/d的给药方案。

临床研究中发现,恶拉戈利抑制垂体分泌促性腺激素，导致低雌激素症状，如潮热、骨质疏松及体内脂质比失调。恶拉戈利150 mg 1次/d及200 mg 2次/d剂量治疗6个月后，腰椎骨密度平均百分比变化分别为-0.3%～-0.7%和-2.5%～-2.6%，提示应用恶拉戈利后导致骨密度降低[37-39]。治疗12个月后部分患者的骨密度恢复，目前尚不明确骨密度的变化对骨骼健康和骨折风险的影响。目前，使用恶拉戈利治疗EMT未见临床使用反向添加雌激素来预防骨质疏松，但是否需要反向添加有待进一步研究。恶拉戈利影响脂质代谢[25]，当停止药物治疗后1个月，内脂质谱水平逐渐恢复正常。此外，临床试验药物治疗期间还发生包括头痛、失眠、情绪波动、盗汗、关节痛等不良反应。随机分配872例患者进入恶拉戈利组和安慰剂组，研究结果表明，两组在治疗1～6个月时，恶拉戈利组患者闭经比例较高，且在试验干预期间23例患者怀孕，其中恶拉戈利组8例[25]。因此，当恶拉戈利早期治疗育龄期女性出现停经时，应与早期妊娠相鉴别。

4 展望

恶拉戈利作为首个口服治疗EMT相关疼痛的GnRH拮抗剂，具有起效快、半衰期较短、停药后能快速恢复性腺轴的优点，不仅缩短了影响育龄期女性排卵受孕的时间，还缩短了影响女性月经来潮的时间。恶拉戈利对脂质代谢的影响可短期恢复。此外，恶拉戈利可导致低雌激素水平而引起相应症状。因此，临床上对于是否可以常规反向添加雌激素以减少低雌激素导致的绝经症状有待进一步研究。目前该药物的研究人群主要针对欧美国家(白种人为主)，对亚洲女性的疗效及安全性尚不明确，需待其上市后进一步评价。