天麻素改善糖尿病及其并发症的研究进展

张静怡，李风兰

0 引言

天麻素是植物天麻根茎的提取物，最先于1979年由中国科学院昆明植物研究所分离得到，1980年昆明植物研究所完成了天麻素的化学合成。天麻素的化学名称为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，分子式为C13H18O7，易溶于甲醇、乙醇和水，难溶于氯仿和乙醚[1]。天麻素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡的作用，能够穿过血脑屏障，并在肠道中充分迅速地吸收，以发挥镇痛、镇静、催眠、抗惊厥和抗神经变性等作用。目前广泛用于治疗神经衰弱、神经衰弱综合征、脑外伤性综合征、眩晕症及突发性耳聋等。药物剂型主要是片剂、胶囊、注射剂和粉针剂，是一种单品药物[2]。近年国内外研究表明，天然药物天麻素在改善糖尿病及其并发症方面具有重要作用，可通过多种生物学途径改善糖尿病产生的不良内环境，是预防和治疗糖尿病及其并发症的有前景的药物，具有重要的临床研究及应用价值。本文对天麻素改善糖尿病及其并发症的研究进展进行综述。

1 天麻素用于糖尿病

糖尿病导致体内糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗通路受损及多种酶产生异常。目前，治疗糖尿病的策略是饮食控制、适度运动、降糖和降脂。但大多数药物会产生不良反应，且单纯控制血糖不足以改善其带来的内环境紊乱等问题。大量研究证明，天麻素有希望作为治疗2型糖尿病的药物。一项研究中，经高糖诱导的人脐静脉内皮细胞受损而导致胞浆酶外泄，而天麻素可以保护细胞免受高糖导致的损伤，提示天麻素可预防糖尿病产生的脏器损伤[3]。另一项研究也观察到经天麻素治疗的糖尿病小鼠脏器损伤在一定程度上缓解，体内血脂紊乱改善，抗氧化与防御系统的酶活性提高，表明天麻素可改善糖尿病小鼠的糖、脂代谢以及氧化应激[4]。对糖尿病大鼠的研究也发现，天麻根茎水提取物可改善高糖饮食大鼠的血脂异常、葡萄糖代谢、血清胰岛素水平、高血压和血流损伤，进一步证明了天麻素在改善糖尿病代谢紊乱方面的作用[5-6]。此外，天麻素不仅可发挥降血糖、降脂、保护脏器的作用，还可剂量依赖性地改善2型糖尿病大鼠的下丘脑胰岛素信号传导，降低高胰岛素状态下的肝葡萄糖输出，改善B细胞的质量，减少凋亡[7]，这一作用可能是通过调节与胰岛素抵抗相关的同型半胱氨酸的含量介导的[8-9]。综上，天麻素可激活糖尿病动物的能量消耗，增加脂肪氧化，改善糖脂代谢，并通过多种途径改善胰岛素抵抗，提高体内清除自由基的能力，进而改善糖尿病造成的不良影响，可能在治疗糖尿病以及其他代谢综合征方面有较大的临床价值。但需要进一步分析天麻素发挥作用的核心靶点以及信号通路，从机制方面分析天麻素抗糖尿病的机制。

2 天麻素用于糖尿病并发症

2.1 糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR) 前期研究表明，通过激活抗氧化信号通路可改善高糖导致的人类视网膜内皮细胞(Human retinal endothelial cells，HRECs)氧化应激、炎症和凋亡，从而抑制糖尿病引起的视网膜毛细血管变性[10-11]。天麻素是一种良好的抗氧化剂，可能通过多种生物学途径减少HRECs损伤。郝静等[12]建立体外高糖诱导的人晶状体上皮细胞氧化应激模型，并用天麻素进行干预，结果发现，与氧化损伤组相比，天麻素处理后的人晶状体上皮细胞活性提高，细胞形态得到改善，凋亡率下降，结果呈剂量依赖性，表明天麻素可改善高糖环境中的细胞活力，可能成为预防糖尿病性白内障的有益药物。另一项细胞实验进一步解释了天麻素改善DR的可能机制，发现高糖影响下的HRECs中与细胞保护相关的Sirtuin 1(SIRT1)蛋白的表达以剂量依赖的方式下降，而Toll样受体4(TLR4)、磷酸化核因子(NF-κBp65)、活性氧与细胞凋亡增加[13]。天麻素可抑制SIRT1/TLR4/NF-κBp65信号通路，减轻高糖诱导的炎症、细胞凋亡和氧化应激，保护细胞免受高糖的不利作用。这些研究从细胞水平阐明，天麻素可改善糖尿病产生的不良作用，调节细胞增殖分化的内环境，在治疗DR中具有良好的应用前景。这一结论在糖尿病大鼠模型中得到验证，研究显示，经天麻素及其衍生物治疗的糖尿病大鼠视网膜神经节细胞数量明显增多、形态更规则、损伤减轻，这可能是天麻素对糖尿病导致的视网膜神经节细胞损伤的保护机制之一[14]。综上所述，天麻素可提高视网膜细胞活力并减轻其损伤，可能成为保护糖尿病视神经、预防治疗DR的有效药物。

2.2 糖尿病神经病变(Diabetic neuropathy，DPN) DPN是从下肢远端开始的感觉功能丧失，其特征在于疼痛和严重的并发症。DPN伴有纹状体神经元变性，谷氨酸增加，纹状体组织中p-ERK1/2、p-MEK1/2、BDNF和TrKB等神经营养因子表达升高，可能增强神经毒性而导致神经元损伤；DPN大鼠经天麻素治疗后，谷氨酸减少，神经营养因子表达水平降低，纹状体神经元的变性有所改善，证明了天麻素可能通过抑制兴奋性毒性，影响细胞骨架的组装、神经支配模式、突触强度和可塑性以及重要功能蛋白的表达发挥其保护神经的作用[15]。另一项研究也证明，天麻素能有效抑制糖尿病大鼠早期神经营养因子前体蛋白的过高表达，改善神经元信号通路的传导，减轻神经元的损伤[16]。除了调节神经营养因子的表达，天麻素还可减少炎症因子产生。经高糖诱导处理的神经小胶质细胞IL-1β、IL-6表达增加，细胞呈现不规则异常形态，天麻素可减轻炎症因子释放并改善细胞形态，在一定程度上保护神经免受炎症损伤[17]。有研究者将天麻素与甲钴胺联合治疗，对比甲钴胺单独治疗的效果。结果表明，联合治疗在改善患者的血液流变学，神经传导速度及临床症状方面均优于单独用药组[18]。基于以上研究，天麻素有较明确的改善DPN的作用，可作为治疗DPN的重要辅助药物，具有较好的临床应用价值。应该开展更大规模、长时间的实验研究，评估天麻素治疗DPN的其他作用靶点、潜在机制及长期效果，以提高DPN患者的临床疗效及生存质量，为临床提供良好的实验依据。

2.3 疼痛性糖尿病神经病变(Painful diabetic neuropathy，PDN) PDN与周围伤害性初级感觉神经元过度兴奋有关，是糖尿病终末期常见的严重并发症，给患者带来极大的痛苦。一项研究发现，天麻素可降低伤害性初级感觉神经元的兴奋性，抑制PDN大鼠的痛觉过敏，并以剂量依赖性方式逆转与疼痛相关的异常钾钠电流，这为天麻素治疗包括PDN的慢性疼痛提供了明确的细胞基础，提示天麻素可能缓解PDN以及其他原因导致的疼痛[19]。进一步探讨其作用机制，发现Nav1.6通路也与神经兴奋性有关，可降低疼痛阈值并参与神经性疼痛的发生，PDN大鼠体内Nav1.6通路表达上调，疼痛阈值降低；天麻素可缓解PDN大鼠体内Nav1.6通路的过高表达、降低PDN所致的疼痛阈值、改善2型糖尿病造成的神经病理性疼痛，进一步补充了天麻素改善PDN的可能机制，也证实了天麻素在改善PDN方面的有效性[20]。另一项临床研究将阿魏酸钠与天麻素联用作为试验组，对照组使用甲钴胺治疗，结果显示，试验组在缓解患者疼痛方面显著优于对照组，而其他方面无明显差异，表明天麻素可与其他药物联合使用，在不影响疗效的前提下，改善PDN患者的疼痛症状[21]。综上，天麻素可能通过多种生物学途径降低与疼痛相关的通路及产物，在治疗PDN及多种疼痛性疾病方面具有良好前景，有希望在临床上作为联合药物应用，提高治疗PDN的疗效，改善PDN患者生存质量。

2.4 糖尿病认知功能障碍 糖尿病患者有认知功能障碍的风险，例如血管性痴呆和阿尔茨海默病，但糖尿病认知功能障碍的潜在机制仍不明确。探讨天麻素对糖尿病大鼠运动学习的机制发现，糖尿病大鼠的神经元损伤，运动学习受到损害，伴有浦肯野细胞受损和小脑毛细血管密度降低[22]。此外，与神经保护相关的一氧化氮(Nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其相关受体蛋白表达降低，表明天麻素可改善神经元损伤并恢复相关因子的蛋白表达。这项研究提示，糖尿病引起的运动学习障碍的潜在机制可能是通过下调VEGF和NOS的表达实现，天麻素可恢复糖尿病大鼠小脑皮层中的VEGF和NO信号通路，促进突触活动、血管生成、神经可塑性和记忆功能，进而改善糖尿病认知障碍。Deng等[23]进一步证明，糖尿病导致小脑浦肯野细胞的凋亡增加，这可能与神经递质N-甲基-D-天冬氨酸受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的表达减少有关。天麻素可减少浦肯野细胞凋亡，并通过调节N-甲基-D-天冬氨酸、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸、受体依赖性途径，减轻糖尿病性脑病，改善糖尿病大鼠的运动学习能力。除此之外，天麻素还可抑制内质网应激和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性体激活，抑制糖尿病脑衰减，改善糖尿病导致的认知功能缺陷[24]。综上所述，天麻素具有调节脑内神经信号分子及营养因子表达、抑制炎症反应的作用，有助于恢复正常的信号传导及血管重构，促进神经元的增殖、存活和分化，进而提高糖尿病患者学习、认知、运动等功能。

2.5 糖尿病合并脑梗死 前期研究表明，高血糖会导致中枢神经系统产生氧化应激，而大脑组织容易受糖尿病引起的氧化损伤的影响。抗氧化药物天麻素在治疗糖尿病合并脑梗死方面有较好的效果，可与多种药物联合使用提高疗效。一项临床研究将96例糖尿病合并脑梗死患者随机分为2组，试验组采用天麻素联合丹红注射液治疗，对照组采用丹红注射液治疗。结果表明，天麻素联合丹红注射液能更好地改善血液流变学及神经功能缺损，临床疗效显著且不良反应较小[25]。除此之外，天麻素还可通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白的从头合成来降低脑血管病和动脉粥样硬化的发生，减少糖尿病血管病变以及脑梗死病变，改善全身血流状况[26]。综上，天麻素可改善脑内脂代谢及血流动力学，有利于治疗糖尿病合并脑梗死病变，具有重要的临床意义。

2.6 代谢性脂肪肝疾病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD) MAFLD是一种与糖、脂代谢紊乱相关的疾病[27]，特征是在不过度饮酒的情况下肝脏中三酰甘油的异位蓄积。目前，对MAFLD发病的确切机制研究较少，且没有治疗MAFLD的确定方案。研究显示，MAFLD啮齿动物模型中AMPK活性降低。一些AMPK激活剂，如天麻素、白藜芦醇、姜黄素等可改善啮齿动物和/或人体的MAFLD，有希望成为治疗MAFLD的药物[28]。Ahmad等[29]用天麻素治疗高胆固醇饮食诱导的MAFLD幼虫斑马鱼，结果显示，天麻素对MAFLD 幼虫斑马鱼具有脂质调节和抗氧化作用。另一项研究表明，天麻素可通过激活AMPK/Nrf2通路，改善氧化应激、炎症反应以及MAFLD的脂质代谢，在改善MAFLD方面发挥积极作用[30]。综上所述，天麻素可能为治疗MAFLD及其他代谢综合征的有效药物，在天然产物保护MAFLD方面有较大的意义。

2.7 糖尿病心肌病 (Diabetic cardiomyopathy，DCM) 天麻素在中国古代广泛用于心脑血管疾病。然而，天麻素对DCM治疗机制尚不明确。Dong等[31]研究天麻素对高糖诱导的大鼠和小鼠心肌细胞的影响发现，高糖处理导致心肌细胞产生毒性、氧化应激和细胞凋亡，而天麻素可通过GSK-3β介导的Nrf2核易位产生保护作用，防止高糖诱导的心肌细胞毒性，此作用呈浓度和时间依赖性。

3 总结与展望

天然药物天麻素可通过多种生物学途径改善糖尿病并发症，包括糖尿病导致的心、脑、肝、神经、视网膜等多种器官病变，并有可能在其他部位发挥作用。在提高糖尿病患者治疗效果、改善全身状况与生存质量方面具有重要意义。另外，天麻素具有来源广、安全性高、临床作用广泛、成本低等众多优点，是一种值得推广的药物。因此，有必要对天麻素改善糖尿病的其他并发症作进一步的研究，为开发新的治疗药物提供理论基础。