青少年抑郁障碍的研究与诊疗现状

吴婷，张文武，杜亚松

青少年抑郁障碍是一种严重的心理健康问题。有调查显示，美国2009-2019 年期间，12～17 岁青少年重度抑郁发作患病率从8.1%上升到15.8%，尤其是青春期女性患病率从11.4%上升到23.4%。国内青少年抑郁障碍的流行病学数据缺乏，但有问卷调查的荟萃分析显示，2008-2018 年期间中学生抑郁障碍的患病率在逐年上升，2000 年之前的患病率估计为18.4%，而2016 年后为26.3%。青少年抑郁障碍患病率的增加伴随着高自杀率、高自残率等特征，显示出严重的公共卫生问题。据2019 年世界卫生组织（WHO）的统计数据显示，自杀已成为15 岁以上青少年死亡的三大原因之一。在2007-2018年期间，美国青少年和成年早期致死性自杀的检出率增加了57.4%。非自杀性自伤行为也非常突出，在中国13～18 岁中学生中的检出率高达27.4%。这些行为问题增加的潜在原因大部分归因于抑郁障碍患病率的增加。国内一项研究显示，38.2%的青少年抑郁障碍患者存在自杀观念。

2019 年12 月，中国卫生健康委员会、教育部等10 个部门启动了以儿童青少年心理健康为重点的联合行动计划，要求学校及专科医院增加儿童青少年心理健康服务。2021 年教育部明确提出，要将抑郁障碍筛查纳入学生健康体检内容。但目前对该领域的知识有限，且专业服务人员相对不足，在青少年抑郁障碍的识别、管理、诊断和治疗等各个方面还具有很大的挑战。

1 青少年抑郁障碍的病因学研究

1.1 生物标记物研究 相对于成人，青少年抑郁障碍的生物标记物研究相对缺乏，但有限的研究有助于了解儿童抑郁障碍易感性模型、明确诊断和判断治疗反应。最近一项综述总结认为5-羟色胺转运体相关多态区域（5-HTTLPR）等位基因s/s 型、脑源性神经营养因子等位基因（BDNF）val/val 型增强了儿童青少年对压力的抑郁反应。FK506 结合蛋白基因（FKBP5）rs1360780、rs3800373 和色氨酸羟化酶基因（TPH2）G-703T，也可能作为抑郁风险增加的预测因子。5-HTTLPRs/s 等位基因可能与儿童青少年人群中抗抑郁药物治疗反应较差有关，但这结果与在成人中的研究结果并不一致。

在表观遗传学研究方面，糖皮质激素受体基因（NR3C1）高甲基化，外周血NR3C1 mRNA 表达下降，可能是早期抑郁障碍易感性增加的标志，其他表观遗传生物标志物，例如5-羟色胺转运体基因（SLC6A4）和同源结构蛋白基因（OTX2）的高甲基化也被关注，但目前还没有研究证实儿童抗抑郁药物治疗后的表观遗传变化。

在生化指标方面，血清白介素-6（IL-6）水平升高、BDNF水平下降与青少年抑郁有关，而且有可能作为预测治疗反应的指标，但鉴于与成人研究结果不一致，仍需要更多的大样本研究来验证血清BDNF和IL-6 作为抗抑郁治疗反应生物标志物的有效性。

1.2 脑功能影像学研究 在儿童青少年期，大脑仍处于发育阶段，尤其在青少年期。负责认知控制的前额叶皮层成熟程度与这一阶段因为生理快速发展所需要调节的情绪冲动很难匹配。杏仁核相关回路的功能障碍与重度抑郁障碍密切相关。一项荟萃分析显示成人抑郁障碍杏仁核静息态功能连接特异性异常主要位于情感网络内，包括右海马体/海马旁和双侧腹内侧眶额叶皮层的连接增加，以及与双侧岛叶和左尾状核的连接性降低。而青少年抑郁障碍主要在认知控制网络内的杏仁核静息态功能连接降低，包括左背外侧前额叶皮层和默认模式网络内杏仁核连接失衡，表现为右楔前叶的超连接性和右下颞回的低连接性，这提示青少年抑郁障碍可能有不同于成人抑郁障碍的神经病学基础。

人类脑连接项目（HCP）是为获取、处理、分析和共享标准化神经影像学数据提供资源的项目，这个项目选择一致的神经成像任务来研究与认知控制、情绪和奖励相关的大脑区域的激活。这个项目的相关研究发现，在观看恐惧画面时，青少年抑郁障碍患者额叶区域和杏仁核之间的功能连通性下降，这也说明认知控制网络参与的杏仁核功能连结异常与青少年抑郁有关。

1.3 社会心理因素研究 对青少年抑郁障碍患病率快速上升的现象，是生物学因素占主导，还是更多的环境因素参与了发病是值得探讨的问题。国内一项研究收集了712 名10～12 岁双胞胎儿童，通过定量遗传模型来研究遗传和环境对焦虑和抑郁的影响，结果显示童年晚期焦虑和抑郁障碍的遗传率在青春期中期可下降到忽略不计的程度，而共同的环境影响可以解释大部分持续的焦虑和抑郁症状。研究也说明，不良心理社会因素作为危险因素在青少年抑郁障碍的发病中起到了重要角色。

国内一项包含160 多篇研究的荟萃分析结果确定了15 个与青少年抑郁障碍发病有关的心理社会风险因素，具有中-大影响程度的包括亲子沟通不良、消极生活事件、学业压力、被虐待、家庭功能不良、被欺凌和家庭凝聚力差等。德尔菲共识研究（Delphi consensus study）显示31 个与青少年抑郁有关的风险因素，关联最强的因素包括：家庭抑郁史、受欺负的经历和消极的家庭环境，中度关联的风险因素包括：身体疾病或残疾、女性、丧亲、创伤、滥用药物及自卑。此外，还有个别研究证明了早年不安全依恋、虐待等因素与青少年期抑郁障碍有关。童年期受虐待与青少年抑郁、成人期抑郁都有相关性，但相关的虐待类型有所不同，情感忽略较躯体虐待及性虐待对青少年抑郁有更强的影响。Zhou 等研究发现，青少年积极发展总量表及积极自我身份认同因子的高评分，可以预测第二个时间点较低的抑郁评分。

国内一项对青少年抑郁在疫情中发展轨迹的研究显示，疫情爆发期间，青少年抑郁情绪的比率显著高于其他人群，但随着疫情缓解，社会性隔离导致的大部分青少年抑郁症状逐步缓解，但部分青少年表现为延迟反应或慢性抑郁过程。研究显示较少的社会支持或积极的应对，更多的消极应对，以及较差的家庭功能是发展为延迟或慢性功能障碍的风险预测因素。

2 症状识别与诊断

2.1 症状识别 未被识别和治疗的青少年抑郁障碍会增加肥胖、自残行为、自杀企图和成功自杀的风险，也会影响学业表现以及与父母、同伴的关系。很多欧美国家提出要在初级医疗保健机构及学校开展青少年抑郁障碍的筛查，以提高青少年的抑郁障碍及自杀风险的筛查率、识别率，便于及时向专业精神卫生机构转诊。

鉴于青少年抑郁障碍患病率的升高，2004 年美国儿科学会（APA）加强了对儿科医生的抑郁障碍相关知识的教育和培训，以支持儿科初级卫生保健机构及时筛查、识别与转诊，但2013 年APA 的再次调查显示，尽管有所提高，但总体治疗率仍低于25%。因此美国预防服务工作组（USPSTF）提出了对所有12～18 岁青少年在学校、初级医疗保健机构常规筛查的建议。其中一项实施质量改进的措施值得借鉴，包括实施青少年教育，使用PHQ-9 筛查，按PHQ-9评分结果分类、随访和转诊。这项工作在17 个初级医疗保健机构推进，并在7 个月后，青少年接受筛查的比例从34%提高到了97%，筛查阳性率提高了3.5 倍。

目前在社区、学校对青少年抑郁障碍早期的筛查、识别主要依靠青少年自评的问卷工具。常用筛查工具包括儿童抑郁量表（CDI）、儿童焦虑障碍自评量表（DSRSC）、Reynolds 青少年抑郁量表（RADS）、流调用抑郁量表（CES-D）及贝克抑郁量表儿童版（BDI-II-C）等，这些量表用于筛查的信效度较好，对阅读水平要求低，适合于儿童、青少年人，但筛查用量表诊断的特异性低，假阳性率比较高。

近年使用较广的筛查工具为DSM-5 推荐的病人健康问卷（PHQ），该问卷有9 条目版本（PHQ-9）和2 条目版本（PHQ-2）。PHQ-9 已经证明有较好的信效度，PHQ-2 条目少，使用简便，但在同一人群比较的研究显示，PHQ-9 检测阳性率为10.6%，PHQ-2检测阳性率仅为7.4%，而且该研究也提到PHQ-2 不能很好地识别自杀。另一个值得探讨的问题是青少年自评的可靠性。有研究显示，以临床诊断性访谈为标准，青少年对自己的症状和主观经验报告的可靠性明显高于父母的代理报告，尤其在自杀的想法和行为方面。

2.2 临床特征与诊断 心境起伏和易激惹曾认为是青少年正常发展过程中的一部分。抑郁障碍的诊断在精神障碍诊断与统计手册第三版（DSM-III）的颁布后（1980）才被扩展到儿童青少年，人们才开始不再将青少年的抑郁症状看作正常压力的一部分。尽管一直公认，青少年的抑郁障碍与成人有所区别；但在当前的DSM-5 诊断标准中，与成人有区别的是易激惹（烦躁情绪）症状，可作为儿童青少年的核心症状，同时增加了适合于儿童青少年的诊断类别：破坏性心境失调障碍。

青少年抑郁障碍的临床特征表现为情绪主诉较成人少，更多的躯体化症状，与焦虑障碍、对立违抗障碍、重性精神疾病等疾病的症状交叉较多，而这些附加的症状在抑郁障碍的诊断标准中是缺乏特异性的。另外青少年抑郁障碍有更高的共病，包括注意缺陷多动障碍、物质滥用、品行障碍及进食障碍等。近期有一项研究通过聚类分析比较了青少年抑郁障碍与成人抑郁障碍在临床特征方面的区别：植物神经功能紊乱的症状，如食欲和体质量的紊乱、疲劳感、失眠，尤其是躯体不适感，如肌肉伴骨骼疼痛、头痛等在青少年抑郁中更为常见。虽然在成人和青少年抑郁障碍患者中普遍存在无价值感、内疚，但食欲的改变、体质量增减、失眠、精力丧失在青少年重度抑郁障碍中更为常见，而兴趣丧失、快感缺乏和注意力不集中在成人中更为常见。一项对青少年抑郁障碍在成人期预后的荟萃分析显示，青少年抑郁障碍会增加成年期抑郁障碍及焦虑障碍的风险。但大部分的青少年抑郁障碍与成人期的抑郁障碍在病程上并没有延续性。

青少年抑郁障碍与成人抑郁障碍在核心临床特征、共患病及病程等方面有很大的差异，这提示两者可能基于不同的病理生理机制。在当前使用共同诊断标准的情况下，要特别关注青少年抑郁障碍临床特征的独特性。

3 治疗

对儿童青少年抑郁障碍的治疗包括药物治疗、心理治疗及物理治疗等，但这些方法在儿童青少年患者中有效性的证据并不像在成人中应用的明确和充分。2019 年7 月最新发布的英国国家卫生与临床优化研究所指南（NICE）涵盖了5～18 岁儿童青少年抑郁的识别和管理。该指南建议，对所有的青少年抑郁障碍，首选认知行为治疗（CBT）等心理治疗方法；仅对中-重度抑郁障碍患儿在心理治疗的基础上选择抗抑郁药物治疗，首选氟西汀。

3.1 药物治疗 将抗抑郁剂用于青少年抑郁障碍患者虽然有效，但存有争议。一项荟萃分析显示，与安慰剂相比，抗抑郁药物在治疗儿童和青少年方面的总体效应值不高，而且有更高的不良事件风险。部分原因是青少年抑郁障碍可能较成人有更高的安慰剂效应。一项网络荟萃分析显示，氟西汀是唯一一种比安慰剂更有效的抗抑郁药，并且明显优于其他抗抑郁药物。NICE 指南也推荐氟西汀作为中-重度抑郁障碍青少年的首选抗抑郁药物。

青少年抑郁治疗研究（TADS）是迄今为止样本量最大的随机双盲对照试验，该试验表明氟西汀与CBT 联合治疗优于单独的CBT 治疗。但有研究认为，TADS 研究没有考虑到安慰剂的效应，他们设计了CBT 基础上的氟西汀与安慰剂的随机双盲对照实验，发现治疗12 周后，氟西汀联合CBT 在抑郁评分的改善方面并没有比安慰剂联合CBT 有更好的效果，但在焦虑症状的改善方面有明显的优势。最近研究者再次对TADS 数据做了二次分析，通过症状的聚类分析，确定了两个症状群：第1 组包括抑郁情绪、兴趣下降、易怒、社交退缩、睡眠障碍、学业受损、过度疲劳和低自尊；第2 组包括食欲增加、身体不适、过度哭泣、食欲下降、过度内疚和自杀意念，结果表明对第1 组症状，氟西汀、CBT或联合治疗方案疗效较好；而对第2 组症状，积极治疗组和安慰剂组之间没有发现显著差异。

除了有效性的不确定，抗抑郁药在儿童青少年中使用的安全性让人颇为担心。美国食品和药物管理局（FDA）曾对一些抗抑郁剂发布黑框警告，使用抗抑郁药可能增加儿童青少年的自杀想法和行为。但一项对氟西汀治疗儿童和青少年抑郁障碍研究的荟萃分析并没有发现该药物会增加自杀的想法和行为。

3.2 心理治疗 目前较为认可的心理治疗包括CBT、人际关系疗法（IPT）、家庭疗法、行为激活疗法和运动疗法等。CBT 和IPT 是研究最为充分，并证明对青少年抑郁障碍确切有效的干预手段。尽管还不清楚哪种干预模式对慢性青少年抑郁更有效，远期影响如何；但在抑郁障碍急性期至少有中等程度的疗效，是青少年抑郁障碍的首选治疗方法。

多数研究支持CBT 对青少年抑郁有效。如TADS 研究表明：CBT 联合氟西汀疗效最佳，单用CBT 组与单一氟西汀组疗效相仿，明显优于安慰剂对照组。但另一项研究发现，对较严重的青少年抑郁患者，CBT 联合氟西汀的方案并没有显示比单用氟西汀有更好的效果，认为TADS 研究之所以有阳性的结果，是因为入组的患者大部分是中度青少年抑郁障碍患者。

青少年人际心理治疗（IPT-A）对青少年抑郁障碍也有较好的疗效，但大部分研究样本量比较小，有待大样本验证。一项对IPT 的荟萃分析显示，IPT 与CBT 疗效相当。英国的一项大型、多中心、随机对照研究（IMPACT项目）比较了短程精神分析与CBT在治疗后28 周、治疗后1 年的疗效及成本，两者无论在疗效及治疗成本均无明显差异。国内一项小样本、开放性研究报告了家庭治疗对青少年抑郁的效果，5个主要的治疗因素包括：支持治疗联盟形成的因素，治疗师的系统态度，系统治疗方向，有效的系统治疗技术，应对当前问题的策略。有意思的是对IMPACT项目的分析也认为，预测结局的最强因素是与青少年的早期治疗联盟，而与先前的症状变化及初始严重程度无关，即使采用CBT 治疗，与青少年建立治疗关系仍比认知技术更加重要。

3.3 物理治疗 物理治疗主要包括重复经颅磁刺激治疗（rTMS）及电休克治疗（ECT）治疗。rTMS 治疗已被FDA 同意使用于难治性成人抑郁障碍患者，但对青少年抑郁障碍的治疗研究较少。一项荟萃分析显示：rTMS对青少年抑郁障碍状安全、有效，但目前仍缺乏假刺激设计的随机对照试验。有研究通过rTMS 双脉冲刺激技术来测量皮层内短间抑制效应（SICI），发现SICI 随着抗抑郁药物的起效而得到改善，这一研究说明了皮层局部兴奋性和其他脑功能部位连接的异常与青少年抑郁障碍的关系，也提示未来或许可以通过更精确的定位及参数设计，为青少年抑郁障碍的rTMS 治疗制定更个体化的方案。

ECT通常用于抗抑郁药物和心理干预无效或出现严重自伤行为的患者，被允许用于12 岁以上的青少年抑郁障碍。对于青少年重度抑郁障碍急性发作期，急性期ECT 治疗以及维持治疗可有效缓解症状并降低复发率，副作用与成人相似。总的来说，在对患者进行充分的躯体评估后，ECT 对重度青少年抑郁障碍是一种可供选择的治疗方法。

4 总结

青少年抑郁障碍患病率正在快速上升，由此带来的自残、自杀等严重的行为问题也越来越突出。政府部门应推进青少年抑郁障碍相关知识的宣传，学校及初级医疗机构心理服务的培训，对青少年人群常规开展抑郁障碍的筛查及管理工作，提高青少年抑郁障碍的识别和就治率。

目前对青少年抑郁障碍的基础和临床研究还远远不足。现有的研究从遗传结构、临床特征及治疗反应等方面都说明了青少年抑郁障碍与成人抑郁障碍之间的异质性。社会心理因素在青少年抑郁的发病机制中有重要的作用，基于当前的大部分研究主要采用横断面的调查，未来需要开展更多的纵向研究，来明确社会心理因素与青少年抑郁障碍的因果关系，同时可以深入青少年抑郁基因甲基化等生物标记物的研究，探讨发病、诊断、治疗的预测模型。不论是药物治疗还是心理治疗，对青少年抑郁的治疗反应都不如成人抑郁障碍患者有效，未来的研究需要基于真实的临床实践环境，例如根据临床特征分型、疾病严重程度不同来研究药物的疗效，根据个体心理发展水平、不同的社会心理危险因素选择最优化的心理治疗模式。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)