基于“脑肠轴”探讨针刺治疗脑卒中后认知障碍的作用机制

韩其琛，孙忠人✉，尹洪娜，刘悦

（1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；3. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

脑卒中又称中风、脑血管意外等，是由多种原因导致脑血管或脑组织急性受损的一种疾病［1］，其发病率呈逐渐增高的趋势，且发病平均年龄逐年降低［2］，也是造成我国居民死亡或残疾的主要原因之一［3］。脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是脑卒中常见的并发症之一，一项多中心的队列研究显示［4］，约69.8%的卒中患者在3个月内会患有PSCI，影响患者的后期康复和生活能力，增加死亡风险。PSCI的临床表现包括记忆力、注意力、学习能力下降，视觉空间障碍，严重时会出现行为异常、情感失控或老年痴呆等［5］。

脑肠轴由脑、肠、肠道微生物构成，三者相互影响调控全身的生理作用，从脑部早期发育到老年的神经疾病皆与脑肠轴有着密切的联系［6］。基于脑肠轴防治疾病已经成为国内外研究的热点，目前研究证实［7-8］，脑肠轴参与了机体炎症反应、免疫应答、能量代谢等生理、病理过程。针刺疗法是治疗脑卒中后遗症的重要康复手段之一，具有操作简便、经济安全等优点。针刺可以改善PSCI 患者的认知功能、执行能力、精神症状等［9］，但作用机制尚未明确。本文以针刺调控脑肠轴的作用为切入点，总结针刺通过调控脑肠轴治疗PSCI的作用机制，以期为PSCI的治疗提供新思路。

1 PSCI的危险因素和发病机制

1.1 PSCI的危险因素

PSCI 的常见危险因素有高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等［10］。WANG 等［11］纳入682 名卒中患者分为高血压组和非高血压组，使用蒙特利尔认知评估量表分别在患病2 周、3 个月和12 个月评估认知功能，发现高血压组与非高血压组相比认知功能下降较为明显。糖尿病会导致体内代谢功能紊乱，损伤神经元。张强等［12］发现，PSCI 合并2 型糖尿病的患者常伴有脑室旁白质病变或深部白质病变，严重损害认知功能。高脂血症易形成动脉粥样硬化，引起脑供血不足脑组织缺氧，最终导致认知障碍［13］。除上述相关因素外，还有部分不可干预因素亦与PSCI的发生相关，包括教育水平、年龄、性别、遗传因素等［14］。

1.2 PSCI的发病机制

PSCI 的发病机制较为复杂，可能是多种机制共同作用的结果，如胆碱能通路损害、氧化应激、氨基酸水平异常、细胞凋亡学说等［15］。胆碱能神经通路主要分泌乙酰胆碱，对记忆和学习有着重要作用。研究表明［16］，胆碱能通路的损害会导致执行功能和视空间功能受损，与数字测试试验呈负相关，是卒中患者发生认知障碍的重要原因。氧化应激是引起神经退行性疾病的主要介质，当脑卒中后氧化应激反应被激活，抗氧化作用失衡，产生大量的自由基，损伤脑组织，影响血管内皮功能，加重认知障碍的程度［17］。氨基酸水平异常与PSCI 的发生密切相关［18］，谷氨酸是最重要的兴奋性氨基酸之一，脑缺血、缺氧可使谷氨酸水平增高，离子代谢紊乱，最终导致神经元死亡［19］。细胞凋亡是基因控制的细胞自主有序死亡，脑卒中会导致凋亡程序紊乱，促使神经元微结构大量破坏，诱发认知障碍［20］。

2 脑肠轴对PSCI的影响

脑肠轴是大脑皮层和消化系统复杂交流沟通的互动系统，包括中枢神经系统、肠神经系统、中枢免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）及肠道菌群等［21］。脑肠轴的平衡受到破坏时，会导致神经、免疫、内分泌系统功能紊乱，在PSCI的发展起着重要作用［22］。

2.1 肠道菌群对PSCI的影响

肠道菌群构成复杂，主要包括共生菌群、条件致病菌群、致病菌群三类，是维持肠道微生态稳定的重要组成部分。肠道菌群通过复杂的双向通信系统与大脑交流，肠道菌群失衡不仅会导致胃肠道功能紊乱，也会导致中风、痴呆等中枢神经系统疾病［23］。2020年首次报道肠道菌群与PSCI 的相关性，LIU 等［24］使用16S rRNA基因测序和气相色谱法-质谱联用分析PSCI 患者的粪便样本，发现PSCI患者的肠道菌群及代谢产物明显减少，其中梭杆菌增多和短链脂肪酸的缺乏与PSCI的发生有显著相关性。冯荣建等［25］通过评估PSCI 患者和健康人肠道菌群的丰度、多样性和差异性，得出PSCI 患者和健康人肠道菌群的多样性没有差异，主要体现在厚壁菌门和变形菌门的数量存在差异，且这两种菌门与认知障碍存在一定相关性。李永华等［26］分别对PSCI患者、卒中患者、健康人肠道菌群的多样性、物种Venn 图、群落组成进行分析，结果表明PSCI 组致病菌明显增加，包括假单胞菌、粪杆菌属、拟杆菌属等，有益菌群明显减少，如瘤胃球菌属等。LI 等［27］通过动物实验发现高果糖饮食的衰老小鼠模型肠道微生物群组发生改变、短链脂肪酸减少、肠上皮屏障受损，诱导神经炎症和神经元丢失，增加认知障碍的程度。

2.2 HPA轴对PSCI的影响

HPA轴是直接作用和反馈互动的复杂集合，参与多项人体的活动，如消化、免疫、认知和情感等。有研究表明，当发生脑血管疾病时，HPA轴的反馈机制出现异常，使激素水平紊乱，影响认知功能［28］。朱明锦等［29］通过测定PSCI患者与HPA轴相关的激素水平，发现促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、皮质醇（corticosterone，CORT）、神经特异性烯醇化酶水平高于对照组，有统计学意义，说明PSCI患者HPA轴功能相对亢进。CORT又称压力激素，HPA轴功能障碍会使皮质醇水平异常波动，对人体造成负面影响。刘辉等［30］对170例急性缺血性脑卒中的患者根据认知障碍程度分为3组，比较CORT水平，并在3个月后进行认知功能评估，得出CORT水平越高卒中3个月后认知障碍发生概率越大的结论。有研究［31］分别在早、中、晚收集受试者的唾液样本，并测定CORT，经过5年的随访发现认知障碍发生率为26.1%，与CORT释放呈正相关。

2.3 中枢神经系统对PSCI的影响

中枢神经系统是脑肠轴重要组成部分，脑肠轴互动失常时会影响该系统的正常功能，破坏神经信号通路，导致细胞因子水平异常，如炎性因子、神经营养因子、免疫因子等，这些因子与PSCI 的发生密切相关［32］。有学者［33］通过一项横断面研究确定炎症标志物与PSCI之间是否存在关系，经过评估患者认知情况，测定血清C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-6和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的血清浓度，最终得出血清CRP、IL-6、IFN-γ浓度升高，会导致卒中后整体认知功能下降。黄艳丽等［34］比较PSCI 患者与健康人的血清视锥蛋白样蛋白（visinin-like protein-1，VILIP-1）、低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、脑神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水 平，PSCI 组VILIP-1、HIF-1 水平高于对照组，BDNF 水平低于对照组，说明VILIP-1、HIF-1、BDNF 可能导致PSCI 发生的重要细胞因子。蔡姝萍等［35］在研究细胞因子与PSCI 的相关性时，发现血管内皮生长因子、血管生成素-2、神经元特异烯醇化酶、S100β 蛋白与脑卒中后认知障碍损伤程度密切相关。

3 针刺调控脑肠轴治疗PSCI的作用机制

脑肠轴可以介导神经内分泌系统和免疫炎症反应，对PSCI 有明显的影响。针刺可以增强胃肠道免疫［36］，调节肠道菌群及脑肠肽［37］，稳定肠道微生态环境［38］，使脑肠轴复杂的反馈机制趋向正常。临床已证实针刺治疗PSCI 的疗效［39］，针刺通过调控脑肠轴治疗PSCI可能是潜在作用机制。

3.1 针刺对肠道菌群的作用

针刺可以调节肠道菌群的多样性，增加优势菌群、减少致病菌，维持肠道内环境稳态，对胃肠道有良好的调节效应，在临床上可有效防治消化系统、神经系统疾病。临床研究发现［40］，卒中人群相较于非卒中人群，Blautia菌属、罗斯拜瑞氏菌属等有益菌属的丰度显著降低，采用以百会、中脘、气海、关元等为主的“调任通督”针刺法进行6周的治疗后发现，治疗组肠道菌群的丰度明显改善，可以上调疣微菌门、艾克曼菌属。电针百会、大肠俞、足三里干预认知障碍模型小鼠，采用水迷宫实验评估小鼠认知能力并对小鼠粪便菌群进行检测，经电针干预后，小鼠的认知能力明显提高，肠道菌群结构明显改善，可以上调拟杆菌门、萨特氏菌、理研菌等，下调厚壁菌门、乳杆菌、软壁菌门，对肠道菌群有良性的双向调节作用［41］。陈丹凤等［42］对血管性痴呆模型小鼠进行以百会、足三里、肾俞为主的脑肠共治的电针治疗，评价治疗前后大鼠的记忆学习能力，观察肠黏膜形态变化，检测肠道菌群结构，结果显示脑肠共治电针组大鼠的逃避潜伏期缩短，肠黏膜形态学炎性细胞浸润减少、固有层细胞数量降低，改善肠道失衡状态，增加有益菌的丰度，如迷踪菌门、梭菌属等。针刺可通过调节双歧杆菌、乳杆菌、大肠杆菌、肠球菌等肠道菌群，提高CD3+、CD4+等T细胞亚群水平，增加人体免疫功能［43］。肠道菌群与炎症反应密切相关，针刺中脘、足三里可以修复胃黏膜结构，调控肠道微生物群落如变形菌门、放线菌门、脱铁杆菌门等，调节炎性因子IL-4、IL-6水平，改善炎症反应［44］。Toll样受体4（toll-like receptors 4，TLR4）是脑肠轴作用的关键因子，针刺天枢、关元等可调控TLR4介导的脑肠轴，减轻慢性炎症反应，降低TLR4蛋白分布密度，平衡肠道稳态［45］。

3.2 针刺对脑肠肽的作用

脑肠肽是分布于胃肠道、中枢神经系统的肽类物质，已知的脑肠肽有生长激素释放肽、胆囊收缩素、胰多肽等［46］。研究表明［47］，脑肠肽与卒中的发病有一定相关性，而且脑肠肽及其受体在大脑皮质、海马等广泛表达，这些区域与记忆、学习、认知、睡眠等相关，说明脑肠肽水平异常与形成认知障碍有一定相关性［48］。针刺对脑肠肽有激活作用，通过调控脑肠轴调节异常脑肠肽水平，实现良性的肠-脑互动［49］。研究发现［50］，电针足三里可以提高脑肠肽P物质、血管活性肠肽的含量，激活神经-内分泌-免疫调节网络，提高机体免疫力。周尊奎［51］采用同样的方法对脑卒中患者治疗，并比较治疗前后胃肠功能及胃泌素（gastrin，GAS）、胃动素（motilin，MOT）含量，结果显示与常规口服药物治疗相比，经电针足三里治疗的卒中患者GAS、MOT含量均显著升高，胃肠功能明显改善。说明针刺可以提高卒中患者脑肠肽的分泌，对胃肠道有良性调节作用，改善神经功能缺损的症状，防止认知障碍、焦虑、抑郁等并发症的发生。PSCI患者常伴有抑郁或失眠等症状，而抑郁或失眠会加重卒中患者认知障碍程度，改善抑郁或失眠状态是防止认知障碍程度加重的有效方法之一［52］。针刺足三里、内关、中脘可以提高失眠患者的睡眠质量，增加血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）水平［53］。有研究采用电针百会、印堂干预抑郁模型大鼠，运用放射免疫法测定大鼠结肠黏膜GAS、神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）含量，经21 d治疗后电针组GAS含量上升，NPY、CGPR含量下降，可以看出电针是以调整胃肠道兴奋性和抑制性激素，影响脑肠肽含量，达到治疗目的［54］。可见，针刺治疗PSCI的可能途径是通过调节脑肠肽含量失衡水平，改善胃肠道功能紊乱状态，调控脑肠轴，从而对神经-免疫-内分泌网络进行良性调节。

3.3 针刺对HPA轴的作用

HPA 轴是神经-内分泌网络的核心，调节ACTH、CORT 等激素水平，维持机体内环境的稳定。卒中后会导致HPA 轴功能异常改变，记忆、理解、执行等能力下降［55］，影响日常生活，不利于后期康复。针刺可以从下丘脑、垂体、肾上腺不同水平对相关激素进行调节，使其功能趋向正常［56］。研究表明［29］，PSCI 与失眠具有一定相关性，经常互为影响，且都与HPA 轴功能亢进相关。周家荣等［57］通过随机对照试验，对比针刺前后PSCI 患者认知功能、睡眠治疗、血清CORT、ACTH 水平，结果显示针刺百会、神庭、水沟、风府等可以改善PSCI 患者认知水平，提高睡眠质量，降低血清CORT、ACTH 水平，抑制HPA 轴达到改善卒中患者认知障碍的目的。过高的皮质醇水平会对脑的可塑性产生影响，抑制海马区神经前体细胞的生成和分化，而海马区是记忆、学习重要的相关脑区之一［58］。白晶等［59］通过头穴丛刺治疗PSCI患者，经过4周的治疗后，头针组相比认知训练组精神状态明显改善，CORT 水平显著降低，对神经-内分泌网络进行良性调节，改善了HPA轴紊乱状态，提高PSCI 患者生活质量，延缓认知障碍的进展。YANG 等［60］发现，压力状态下使促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）过度释放，影响胃肠功能，电针足三里可以降低CRH mRNA 的表达和血清CORT 水平，减弱HPA 轴活性，有助于胃肠道功能恢复，调控脑肠轴对人体产生影响。张娇娇等［61］对针刺调节HPA 轴的穴位特异性进行研究，发现与肾上腺位置相同或临近神经节段的经络、腧穴具有特异性，特异性经脉是膀胱经、肝经，特异性腧穴是肾俞、期门和肝俞。该实验在针刺的同时测定血清CORT 水平，结果显示针刺对HPA 轴有良性双向调节作用，且具有累积效应。

3.4 针刺对神经-免疫网络的作用

3.4.1 针刺对中枢神经系统的作用

卒中会导致神经元大量流失，是认知障碍重要的病理表现之一。神经营养因子对神经元有再生和修复的作用。针刺可以上调相关神经营养因子的基因表达，修复神经元细胞，保护脑组织。王振垚等［62］采用针刺结合认知康复训练治疗PSCI 患者，检测治疗前后BDNF 水平的变化，并评估精神状态和日常生活能力，结果显示经过针刺百会、神庭、四神聪后，治疗组BDNF 水平显著升高，精神状态和生活能力明显改善，说明针刺可能通过调控BDNF 水平，促进PSCI 患者认知功能的改善。LEE 等［63］通过动物实验，研究针刺改善认知障碍的作用机制，发现针刺百会可以激活胆碱能系统，恢复胆碱转运蛋白的表达，调节BDNF 的水平，对造成损伤的神经元具有神经保护作用。研究发现［64］，针刺百会能够上调BDNF 水平，促进N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸代谢，增加海马区神经元存活，改善认知功能障碍。神经生长抑制因子（neuron growth inhibitor，Nogo）会抑制神经元的修复，加重卒中后神经功能缺损程度。电针百会、神庭可以下调Nogo-A 及相关受体的表达，改善脑缺血大鼠记忆和学习能力［65］。此外针刺可以改变突触超微结构、抑制金属蛋白酶的表达，增加大脑神经的可塑性，调控细胞凋亡和自噬过程，促进神经元修复，抑制炎性因子表达，缓解卒中后脑组织炎症反应，从而经过神经系统多靶点改善卒中后造成的认知障碍［66-68］。

3.4.2 针刺对免疫系统的作用

免疫炎症反应是复杂的病理过程，卒中患者脑血管损伤后，细胞免疫功能失调导致更多的炎症反应发生，是造成认知障碍的重要原因［69］。针刺可以通过神经-免疫网络，提高机体免疫功能，调节炎症反应，发挥抗炎作用预防认知障碍的发生［70］。T淋巴细胞亚群是反映人体免疫功能的重要指标，黄卫等［71］对卒中患者进行针刺百会、四神聪治疗，发现治疗后患者CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高治疗前，且炎性因子IL-2、IL-6、CRP均有所降低，表明针刺介导了卒中患者免疫炎症反应，并改善其神经功能缺损症状，预防卒中相关并发症的发生。卢锦华等［72］通过动物实验发现，针刺百会、大椎、肾俞可以减少缺血性认知障碍大鼠细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）在海马神经元的表达，并降低IL-6等炎性因子水平，抑制炎症损失作用，提高记忆力和学习能力，从而改善认知障碍。炎症反应促海马神经元凋亡可能是认知障碍发生的机制，研究表明［73］，针刺可减少炎症介质的合成，抑制海马神经元凋亡。也有学者对针刺减少海马神经元凋亡的机制进行进一步研究［74］，从实验结果可以看出针刺通过减轻炎症反应，促进海马神经元Bcl-2蛋白表达，降低Bax蛋白表达，保护海马神经元，抑制神经元凋亡。赵岚等［75］在治疗阿尔茨海默病（AD）患者的过程中发现，以膻中、中脘、气海、足三里为主的“三焦针法”可以减少血清白介素-1β的水平，抑制淀粉样β蛋白的生成及星形胶质、小胶质细胞增生，减轻神经的损伤，提高认知能力，改善痴呆状态。

4 讨论

PSCI应属“痴呆”“健忘”范畴，多由中风病日久，风、火、痰、瘀等病邪久留，脏腑功能失调，气血运行失常，致髓海不足、神机失用，最终发为本病。中医虽没有脑肠轴的理论，但对脑肠互动的整体观念早有认识，其联系在于，一是脏腑功能相互为用，脑为髓海，主宰全身生命活动，对脾胃有统帅作用，脾胃为气血生化之源，运化水谷精微营养脑髓；二是经脉相通，足阳明胃经、手阳明大肠经、手太阳小肠经皆循行于头面部，与脑密切相关；三是病理相互影响，思虑过度易伤脾气，脾运化失司，水液代谢障碍，形成痰饮蒙蔽心神，发为癫狂、痫证等神志病等。古代医家运用大承气汤治疗大便不通、痞满燥实、神昏谵语的阳明腑实证，也是脑肠轴理论的体现。

综上所述，针刺根据中医脑肠互动理论，以局部选穴配合远端取穴的原则治疗PSCI，头部多选取百会、四神聪、神庭等开窍醒神，腹部多取中脘、气海、关元、天枢等益气和胃，远端多用足三里、肾俞健脾补肾，共奏安神益智、填精益髓之功效。从现代医学角度来看，针刺可以调节肠道菌群的多样性，平衡脑肠肽，改善HPA 失衡状态，激活神经-免疫网络提高机体免疫力，减少炎症反应，对脑肠轴实现良性调控，从而改善卒中后认知障碍程度。但是目前的相关研究尚存在一定局限，比如脑肠轴及相关生物标志物对认知障碍程度的关系，不同针刺手法、时间对脑肠轴的影响，望今后增加更多的相关机制研究，以阐明针刺调控脑肠轴治疗PSCI的作用机制。