恶性萎缩性丘疹病的病因、发病机制及诊治研究进展

张艳玲，王海燕，吕仁荣，张晓丽

1 山东大学基础医学院组胚教研室，济南 250012；2 山东第一医科大学附属省立医院医学影像科；3 山东第一医科大学附属省立医院烧伤整形外科

恶性萎缩性丘疹病（malignant atrophic papulosis，MAP），又称Degos 病或Kohlmeier-Degos 综合征，是一种罕见的多系统的血管性疾病。1941 年KOHLMEIER［1］首次进行MAP 个案报道，并将其解释为肠系膜血栓闭塞性脉管炎。1942 年DEGOS等［2］将其作为一个独立的疾病并命名为MAP。MAP极为罕见，目前文献［3-4］报道仅有250 多例。1965 年李英华等［4］报告了我国的第1 例MAP，截至目前尚不足百例。MAP 好发于中、青年人，发病年龄多在20～50 岁，但其他年龄也可发病［3］（国内已报道8 月龄、9 个半月龄MAP 患儿［5-6］）；患病率无明显性别差异，男女比例约为1∶1.4［6］；截至目前文献报道的家族性MAP 患者共11 例，其中、7 例仅存在皮肤表现且预后良好，另外4 例患者则表现为全身受累且均为男性［7-8］，提示遗传因素在MAP的发病中可能起一定作用。以“恶性萎缩性丘疹病”或“Degos 病”为检索词在Google、中国知网、万方及维普数据库进行检索，筛选1965 年后国内相对完整的MAP 病例报告进行对比分析，分析指标包括发病年龄、性别、症状、预后、结局等。结果发现，截至2021年，国内共报告MAP 病例99 例［5，9］，男女比例1.5：1，年龄（36.0 ±16.8）岁，发病年龄以中青年为主（20～50 岁，共64例），其中15%仅表现为皮肤损伤，表现为多系统病变的患者中99%累及消化系统，17%累及中枢神经系统。MAP 总病死率为37%，其中仅有皮损表现的患者无死亡；累及全身其他系统患者病死率44%，但34 例失访可能会影响病死率准确性，且部分患者失访前已存在严重胃肠道受累及神经系统受累症状，因此真实病死率可能更高。目前MAP 的病因和发病机制仍未阐明，临床没有统一规范的诊疗方案。近期已有部分MAP 的病因和发病机制相关研究。现将MAP 的病因、发病机制和诊断治疗方法最新研究进展综述如下，以期为进一步探索MAP 发病机制和诊疗方法提供理论依据。

1 MAP的病因和发病机制

自从全球首例MAP 被诊断至今已有80 年，该病病因和发病机制仍未阐明，但可以确定的是血管损伤是MAP 的重要临床表现。MAP 血管损伤目前存在3种比较公认的理论，分别是血管炎、凝血功能异常以及原发性血管内皮损伤导致的血管损伤可能是MAP的病因和发病机制之一。

1.1 血管炎 SOTER 等［10］首先发现，MAP 患者存在坏死微血管改变、淋巴细胞浸润和神经变化，认为淋巴细胞介导的炎症反应是MAP 的早期事件。SU等［11］研究了9 例患者的组织病理学检查结果后，认为MAP 是淋巴细胞介导的坏死性血管炎。MAGRO等［12］纳入4 例MAP 患者的临床资料后，发现末端补体复合物C5b-9 除了广泛沉积于MAP 患者的血管外，也沉积于间质和炎症细胞中；MXA 蛋白是一种Ⅰ型干扰素诱导的抗病毒蛋白，广泛表达于内皮细胞、血管壁、炎症细胞、表皮角质形成细胞和血管间质，且MXA 蛋白表达部位和C5b-9 沉积部位一致，因此C5b-9可能是导致MAP患者出现血管损伤的重要机制。C5b-9 也称为膜攻击复合物（MAC）或末端补体复合物（TCC），是由于宿主补体系统的激活而在病原体细胞膜表面产生的蛋白质复合物，其可导致靶细胞细胞膜中形成管状的转运膜通道，由此导致细胞膜完整性丧失、细胞损伤和溶解、死亡。过量的IFN-α 和C5b-9 分别代表MAP 的上游和下游特征，因此，抑制C5和/或IFN-α表达可能成为MAP的潜在治疗方法。

1.2 凝血功能异常 MAGRO 等［13］在MAP 患者活检组织里发现了炎细胞和内皮中ROCK2 表达显著上调，而ROCK2 上调是Rho 激酶途径激活的标志物。MAP 患者Rho 激酶激活的机制非常复杂，可能有多种因素参与。血管内膜中透明质酸沉积和C5a作为补体激活的组成部分是已知的Rho激酶途径的诱导剂，Rho 激酶的上调则可部分造成MAP 患者中所观察到的病理学表现。Rho 激酶可以促进血管平滑肌过度收缩；凝血酶也可通过Rho 激酶增加内皮细胞中单核细胞趋化蛋白1 的表达，进一步解释了MAP 患者病理组织中观察到的单核细胞浸润。因此，我们认为Rho 激酶途径激活可能参与了MAP 的发生和发展。

1.2 凝血功能异常 真皮深层的血管内的血栓形成可能是MAP 的主要事件，从而导致血流减少和内皮细胞损伤，使黏蛋白沉积于真皮，引起单核细胞的浸润［14］。ROENIGK等［3］发现，3例MAP患者中有2例血清纤维蛋白原水平升高。STAHL 等［3］和DRUCKER等［3］分别报告了1例MAP患者存在体外血小板聚集增强现象，且阿司匹林和双嘧达莫抗血小板治疗均有效；MAP 患者早期和充分发育的丘疹中心的小血管纤溶能力完全丧失，由于纤溶丧失区呈楔形，并延伸至真皮深层，故作者进一步推测内皮细胞的功能紊乱可能导致正常纤溶活性的损害；同时，MAP患者存在纤溶酶原降低和纤溶酶原激活物抑制剂升高，可出现凝血酶—抗凝血酶Ⅲ复合物水平升高。以上均说明MAP患者存在凝血级联反应和纤溶活性的异常改变。MEEPHANSAN等［15］研究发现Degos病患者组织样本中血管内及其周围和神经周围浸润的炎性细胞中可见较强的基质细胞衍生因子1（SDF-1）/趋化因子配体12（CXCL12）染色，说明SDF-1/CXCL12也参与Degos病的发病过程。SDF-1/CXCL12由骨髓基质细胞和内皮细胞分泌，通过CXCR4受体刺激血小板活化并放大其聚集活性，活化后的血小板可进一步分泌SDF-1/CXCL12，吸引T 细胞、B 细胞、单核细胞和前体CD34+细胞进入损伤部位，诱导炎症反应。以上研究结果提示我们，进一步研究SDF-1/CXCL12及其他诱导血栓形成的趋化因子的作用可能也是探索MAP的发病机制的新思路。

1.3 原发性血管内皮损伤 内皮细胞肿胀和增生可导致凝血系统异常，从而导致皮肤、胃肠道和中枢神经系统的血管内血栓形成，进而导致组织坏死。TRIBBLE 等［3］提出MAP 的原发缺陷可能位于内皮细胞。MOLENAAR 等［3］也认为内皮细胞异常可能是MAP的首发事件，MAP的血管病变与红斑狼疮鼠模型的血管病变类似，以广泛的非炎症性的退行性血管改变、继发性血栓形成为特征。HOWARD 等［3］利用电镜发现内皮细胞中存在管、网状的集合体，提出病毒或细菌感染可能是内皮改变的始发原因。

MAGRO 等［14］检测了3例患者，其血管内皮细胞中存在细小病毒B19 RNA 转录物。CHIEOSILAPATHAM 等［16］报告了1 例巨细胞病毒感染患者存在皮肤Degos 样病变，提出巨细胞病毒可能增强CXCR4-CXCL12 信号，介导MAP 血栓形成。以上研究结果提示，今后有必要进一步研究病毒感染在MAP发病中的作用及作用机制，为MAP的早诊早治提供实验和理论基础。

2 MAP的诊断

MAP 的诊断主要依赖于患者皮肤损伤的典型表现、组织病理学改变及多系统受累情况，实验室检查中尚未发现具有特异性的MAP 诊断指标。MAP是一种多系统性病变，主要累及胃肠道（71.4%）和中枢神经系统（43.9%），其次是肺、眼、心脏和肾［17］。肠道病变是MAP 患者最常见的皮肤外病变，主要累及浆膜。肠道病变的MRI 和内窥镜成像效果不佳，对腹腔镜检查更为敏感，适用于高危患者的确诊。高危包括患者皮肤病变迅速增加以及出现无法解释的胃肠道症状［18］。

2.1 MAP 临床表现 MAP 患者出现特征性的皮肤病损，直径2～15 mm，初期为淡红色丘疹，部分表现为环状红斑，继而皮损扩大，演变为特征性的凹陷性皮损，中心坏死、萎缩、结痂，形成脐状凹陷伴少量鳞屑，呈瓷白色，周围红肿隆起，并伴有毛细血管扩张。皮损常成批出现，主要位于躯干及四肢近端，很少出现在头面部、手掌和足底等部位［3］。

2.2 MAP 的组织病理学改变 MAP 典型的组织病理学改变表现为真皮深层血管形成血栓而引起倒置的楔形真皮梗死区，梗死区域基底部朝向表皮，顶端与真皮下的血管相连［2，19］。SU 等［20］检测了9 例患者的27 个皮肤组织标本之后，只在3 例患者的皮肤组织活检中发现了梗死的楔形区域，其中仅2 例出现了血管内血栓形成。

因此，HARVELL 等［20］对1 例MAP 患者的皮疹发展进行了不同阶段的研究，发现早期丘疹的特征组织病理学表现是浅表和深部血管及其真皮附件周围淋巴细胞浸润并伴有间质的黏蛋白沉积，类似于红斑狼疮。丘疹充分发育期时，真皮间质及血管炎症改变更明显，淋巴细胞性血管炎更明显，以辅助性T 细胞的浸润为主（OPD4+、CD56-），CD8+的细胞少见。活检中心部位表现为表皮萎缩、基底细胞层鳞状化、交界处空泡样改变和真皮乳头层硬化。晚期丘疹的组织学表现更符合Degos 所描述的楔形真皮坏死，真皮乳头层硬化也更明显，淋巴细胞浸润和黏蛋白的沉积减少。

3 MAP的治疗

目前临床缺乏标准有效的MAP 治疗方案。不同类型和阶段的MAP的治疗方法如下：

3.1 手术治疗方法 当病变累及消化道出现急腹症时，手术治疗是首选MAP 治疗方案，完全治愈率为42.4%［4］。

3.2 药物治疗方法 由于缺乏针对MAP 的特效型治疗药物，目前在治疗MAP 选用药物时主要根据目前研究的MAP的发病机制进行试验性治疗。

3.2.1 抗凝治疗和抗血小板治疗 药物选择包括乙酰水杨酸、双嘧达莫、乙酮可可碱、替氯地平、肝素等，可能可以在血栓形成前阻止血小板聚集，抑制疾病进展，因此被选作新诊断的MAP 患者的首选治疗方法［22］，但这些药物对于其他有全身系统性症状的治疗效果仍不明确［21］。

3.2.2 纤溶和免疫抑制治疗 药物选择包括环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺和皮质类固醇等，并没有表现出一致的效果。GUO 等［22］报道了1例小儿神经性MAP 对皮质类固醇联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的治疗方案反应良好。由于MAP 可能与自身免疫缺陷有关，当抗凝和抗血小板药物等常规治疗疗效不佳时，可以采用全身性皮质类固醇联合免疫球蛋白输注。卢忠明等［23］报告了1 例凝血异常的MAP 患者在应用大剂量免疫球蛋白治疗后病情稳定，随访3 个月无新发皮损，也未再出现消化道症状。ZHU 等［24］也报告了1例患者经抗凝和抗血小板等常规治疗无效后采用静脉输注免疫球蛋白取得疗效，随访11 个月健康状况良好，提示大剂量免疫球蛋白治疗可能对该病有效。

3.2.3 依库珠单抗 （Eculizumab）近年来随着对发病机制的深入研究，也出现了一些新的治疗方案。MAGRO 等［14］认为血管C5b-9 的沉积和Ⅰ型干扰素（IFN）升高的微环境可能在血管病理改变的演变过程中起着重要作用。依库珠单抗可以通过对C5高度亲和而对其进行抑制，从而阻断C5a和C5b-9的形成。MAGRO 等［25］使用依库珠单抗治疗了1 例患者，发现该患者治疗后无活动性腔内出血，无明显的Caspase3 表达，未在组织中检测到C5b-9，但是Ⅰ型IFN 升高、炎症以及黏蛋白沉积仍然存在。截至目前共有10 例有系统性病变的患者经依库珠单抗治疗后症状有所改善［19，26-33］，但只有3 例患者痊愈。提示依库珠单抗可以作为血栓性微血管病危重患者的抢救药物，但其是否能够阻止MAP 的进一步发展仍需进一步研究。

3.2.4 依库珠单抗和曲前列腺素联合治疗 曲前列素是一种血管舒张药。SHAPIRO 等［29］报告了两例接受皮下曲前列素治疗的患者的临床和病理学改变，其中一例MAP 患者经依库珠单抗治疗后出现了肠道病变和中枢神经系统病变，后使用曲前列环素病情得到了有效控制；另一例表现出皮肤MAP 样病变，经曲前列环素治疗后皮损消退。以上结果提示我们曲前列环素和依库珠单抗联用可能对于MAP的治疗有效。RAZANAMAHERY 等［34］也建议依库珠单抗和曲前列环素联合应用，且有文献报告患者对该联合疗法反应良好［19］。

3.2.5 利妥昔单抗和环磷酰胺联合 利妥昔单抗用于治疗复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤；环磷酰胺作为抗肿瘤药可用于恶性淋巴瘤的治疗。Day等［28］等通过利妥昔单抗和环磷酰胺联合治疗成功治疗了一例类似晚期degos 病并伴有胃肠穿孔的青少年皮肌炎，其作用机制可能是利妥昔单抗通过募集补体级联反应消除循环B细胞而进一步减少补体的级联反应，从而减少C5b-9 在血管内皮中的沉积，为MAP提供了一种新的治疗选择。

4 MAP的预后

4.1 仅表现为皮肤损伤时 当MAP 患者症状仅表现为皮肤损伤时，预后良好，无死亡病例。有报道［10］患者皮疹存在26 年而无其他系统受累。ZOUBOULIS 等［29］记录了1例患者的皮损变化，时间跨度长达20 年，发现其病灶可随时间消退。PLANTIN 等［30］在回顾了120 例MAP 患者的临床资料后，发现有4%患者仅表现为皮肤损伤，但由于仅有皮损表现的患者例数报告较少，其真实患病例数可能更高。

4.2 MAP发展为多系统受累时 当MAP发展为多系统受累时，通常预后不良，病死率率极高，主要死亡原因为肠穿孔、腹膜炎和中枢神经系统损伤。多系统病变的MAP患者5年生存率约为54.5%［8］。

因此有学者提出应将MAP 重新定义为萎缩性丘疹病（Atrophic papulosis，AP），并分为良性皮肤性和恶性系统性两种亚型。恶性系统性AP 可进一步分为自身免疫性、凝血病相关性和病毒性三种类型。良性皮肤性AP治愈的概率随病程延长而增加，从发病时的70%到病程第7 年时良性AP 的治愈概率可达97%［3，31］。

综上所述，MAP 是一种罕见的多系统血管性疾病，可累及皮肤、胃肠道和中枢神经系统。仅表现为皮肤损伤的MAP 患者预后良好，出现多系统病变的MAP 患者的预后不良。MAP 的病因和发病机制尚不明确，近年来针对SDF-1/CXCL12、C5和/或IFN-α参与发病过程的研究取得了较大的进展，同时Rho激酶途径的激活和病毒感染的发现也提供了新的研究思路。MAP 的早期诊断困难，其诊断主要依赖于患者特征性皮肤损伤、组织病理学改变及多系统受累，目前缺乏明确的实验室诊断指标。对于因皮肤损伤而就医的患者应警惕MAP 可能性，注意鉴别诊断。目前临床缺乏标准有效的MAP 治疗方案，虽然目前已经有多种治疗方案，但其针对性、有效性和性价比都还有待进一步提高。确诊MAP 的患者应注意定期随访，监测病情变化，及时调整治疗方案。深入研究MAP 发病机制和病情进展有助于寻找更好的早期诊断指标和更有效的治疗方法。