化生性乳腺癌的诊断及治疗（附10例分析）

汪品秀，范珊琳，卢颖，孔飞，郭红红，袁文臻

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 中国医学科学院北京协和医学院；3 兰州大学附属第一医院肿瘤科

化生性乳腺癌（Metaplastic Breast Cancer，MBC）在1974年由HUVOS等［1］首次提出，将其定义为一类含有异源性肿瘤成分乳腺癌的总称，癌细胞主要来源于上皮细胞和间质细胞［2］，且组织中至少存在两种恶性细胞成分。MBC 在乳腺癌中占比＜1%［3-4］。MBC 的临床症状不典型、病情发展迅速，预后差。早发现、早诊断、及早对症治疗有助于提高肿瘤患者的生存率。2019 年WHO 将MBC 分为6 种类型：低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、化生性癌伴异源间叶分化、混合性化生性癌。MBC 的临床特点不典型，影像学特征具有差异性，且病理分型种类多，导致临床医师对MBC 的认识较少，临床诊疗过程中极易漏诊、误诊。2015年8月—2020年11月，我院收治了10例MBC患者，现对其诊断及治疗过程作回顾性分析，总结MBC 的有效诊断及治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

10 例MBC 患者，年龄36～77 岁，平均年龄57.1岁；2例患者未绝经。10例患者均因乳房肿块（左侧6例、右侧4例）就诊于我院。

10 例患者超声检查中均可见存在乳房肿块，肿块直径2～10 cm，平均5.05 cm；其中肿块位于乳房外上象限6例、其他部位4例；肿块形状不规则9例、分叶状2例、蟹足状2例；肿块边界不清4例；肿块组织低回声区6 例，混合回声以低回声为主4 例。4 例患者进一步行乳腺钼靶X 线检查，肿物均为形态不规则；9 例患者行电子计算机X 射线断层扫描（CT）检查可见混合密度肿块6例；2例患者行乳腺MRI检查，均为形态不规则乳腺肿块，组织T1 低信号T2 高信号。

为进一步明确诊断，7 例患者行乳房肿块细针穿刺细胞学检查，诊断为浸润性乳腺癌6 例、MBC 1例。10 例患者均行肿瘤切除术，其中单侧乳房切除术治疗6 例、单侧乳房切除术+ 腋窝前哨淋巴结活检术2 例、乳房重建术1 例、乳房肿瘤切除术1 例。患者术后肿瘤组织病理检查结果上皮亚型成分为鳞状细胞癌2 例、梭形细胞癌2 例，间叶分化伴软骨样癌1 例、癌肉瘤3 例、混合型2 例。10 例患者肿瘤组织免疫组化检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性，ki67均高表达；S-100阳性2例。7例患者中6例细胞角蛋白CK5/6 阳性达，8 例中5 例细胞角蛋白CK8/18阳性。腋窝淋巴结转移2例。

术前穿刺细胞学检查结果为浸润性乳腺癌的3例患者在术前行新辅助化疗，其中2例患者在2、3个周期化疗后肿瘤进展，后续行肿瘤切除术，1 例在新辅助化疗后肿瘤临床完全缓解（CR），6 个周期化疗后行肿瘤切除术。7 例患者在术后采用放、化疗辅助治疗，其中1 例行吉西他滨+顺铂，1 例行白蛋白紫杉醇+ 卡铂+ 放疗，3 例行环磷酰胺+ 蒽环类序贯多西他赛，2 例行环磷酰胺+ 蒽环类。10 例患者中失访1 例，术后肿瘤复发转移死亡2 例（分别生存7、56 个月），其余患者均存活，其中2 例患者生存期超过77个月。

2 讨论

与浸润性乳腺癌相比，MBC 患者发病年龄更大［5］，多见于50 岁以上绝经后女性。本研究10 例患者中8例年龄为50岁以上的绝经女性。与一般乳腺癌相比，MBC 的肿瘤体积更大，无痛性膨胀性生长，质硬，活动度差。患者多因触及乳房肿块而就诊，本组患者中触诊乳房肿块直径平均5.05 cm。1 例患者术前穿刺后局部淤血瘀斑范围较大。

MBC 超声检查特征尚存在一定争议。早期研究［6］报道MBC具有良性乳腺肿瘤的特点：椭圆形、圆形或小叶实性内部回声均匀肿块；但近年来研究报道MBC 多倾向恶性肿瘤特点：形态不规则、边界不清楚、内部以低回声为主的肿块［7-8］。MBC 异质性明显，临床尚无明确的超声检查诊断指标，但目前多数研究［6］仍认为MBC比浸润性乳腺癌更具良性肿瘤特征，所以临床上容易造成漏诊。MBC 常病灶较大、快速生长，在超声上具有复杂的回声，以低回声为主。本研究中10 例患者的超声检查结果均倾向于恶性肿瘤表现。乳腺钼靶X 线检查可见，MBC 肿瘤组织表现为高密度影，常为椭圆形，多数无钙化，边缘常不清楚。本研究中4 例患者的肿瘤，肿物均为形态不规则乳腺X 线检查表现为形态不规则、边界不清的高密度影。

乳腺MRI 检查对MBC 的诊断具有特异性。MARTÍN VELASCO 等［9］研究报道，MRI，T2 高信号与肿瘤的坏死成分有关，T2 高信号常见于MBC，也见于粘液癌，罕见于具有丰富坏死成分的浸润性导管癌，因此T2高信号可将这些肿瘤与一般的浸润性癌区分。另因为MBC 组织具有广泛中央坏死，所以MBC 在MRI 检查上可见环状强化［10］。因此MRI 检查肿瘤组织T2加权高信号、环状增强可能用于MBC术前诊断，但需要与粘液癌和坏死浸润性导管癌鉴别。

MBC 的病理类型复杂，最常见的是梭形细胞癌和鳞状细胞癌。CHOULIARAS 等［11］通过对MBC 的子集分析证实，MBC 肿瘤内异质性很高，MBC 的化生成分因细胞的异质性表现多样，不是单一肿瘤类型成分。MBC 为单纯梭形或鳞状细胞癌而没有腺癌细胞的成分［20］。本研究中7 例患者进行术前乳房肿块细针穿刺细胞学检查，仅1 例（14.3%）患者明确诊断为MBC。MBC 肿块的多样性、异质性及术前穿刺检查得到的肿瘤组织有限，因此我们建议，对疑似MBC 的患者应避免术前乳房肿块细针穿刺细胞学检查，以免漏诊误诊。肿瘤切除术中冰冻（建议广泛取材）肿瘤组织和术后病理组织检查可明确肿瘤病理类型。根据不同病理类型的MBC 患者的生存及预后不同，将MBC 首次分5 种类型。2003 年WHO 强调MBC 是一组异质性肿瘤，将其分为两大类型：纯上皮型和上皮间叶组织型。2012 年WHO又将MBC分为5组亚型。2019年WHO将MBC分为6 种类型：低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、化生性癌伴异源间叶分化、混合性化生性癌。特殊基因表达有助于MBC 病理类型的诊断，如：多数鳞状细胞癌CK5/6 表达阳性，鳞状细胞癌和梭形细胞癌p63 表达阳性，伴骨或软骨 化 生 的 癌S-100 表 达 阳 性［9，13］。一 项 纳 入45 例MBC患者的研究［14］报告发现，混合型MBC患者比非混合型（鳞状、梭形、癌肉瘤、软骨样细胞癌）MBC 患者的生存率低，确定病理类型有助于MBC 诊治和判断预后。本研究10 例患者的术后病理类型明确，2例混合型MBC 患者因复发转移去世（生存期分别为7、56 个月），1 例梭形细胞癌患者失访，其余患者均生存。

研究［6］认为，MBC多为三阴性乳腺癌，MBC组织的ER 阴性率高达91%，PR 阴性率81%，HER-2 阴性率81%，三阴性率77%～96%。本研究中10 例MBC患者均为三阴性乳腺癌。研究［15］发现，肿瘤组织ki67≥14%的MBC 患者的预后差，5 年总生存率低。但本研究纳入的10 例患者肿瘤组织ki67 表达均＞14%，其中8 例患者甚至达到了40%以上，但随访中7 例患者仍存活（生存期最长达83 个月）。因此，不同病理类型的MBC 患者的生存和预后不同，病理及免疫组化确定MBC 病理类型有助于判断患者生存及预后。

MBC 的发病率极低，目前临床尚无标准MBC 治疗方案。手术、术后放化疗是MBC 的主要治疗方式。免疫治疗可用于MBC 的治疗方案中。手术治疗是目前MBC 的首选治疗方法，但最佳手术方式仍未明确。研究［16］表明，与乳房全切术比较，选择保乳术治疗的早期MBC 患者的3 年总体生存率高，但对晚期MBC 患者选择保乳术并不能提高其3 年生存率。对于局部晚期MBC 建议选择单侧乳房切除术。因MBC 腋窝淋巴结转移少，传统乳房全切手术方式严重影响患者的术后生活质量，我们建议在手术前要进行前哨淋巴结活检，根据活检结果选择术中是否行腋窝淋巴结清扫。

研究［4］发现，新辅助治疗可能会耽误MBC 患者的最佳手术时机。本研究中，3 例患者接受新辅助化疗，其中1 例患者达到CR。但对于有手术机会的患者，应首选手术治疗。

临床上常因MBC 肿瘤体积大、分期晚、多为三阴性乳腺癌，多数MBC 患者行术后化疗、姑息性化疗。有学者［4］研究发现，MBC 术后化疗患者和未化疗者的生存率无明显差异。但另一项研究［17］报道，接受和未接受术后化疗的MBC患者5年生存率分别为71%和40%。推测其可能与选择的人群及化疗方案不同有关。蒽环类方案治疗的MBC 患者的生存率更高。本研究中接受蒽环类方案的5 例（71.4%）患者均处于生存状态，生存期最长已达83个月。

与浸润性乳腺癌相比，MBC 术后放疗暂无统一标准，术后放疗与MBC患者较好预后有关。2021 年乳腺癌CSCO 指南建议，对≥4 个腋窝转移性淋巴结；原发肿瘤≥5 cm，或肿瘤侵及乳房皮肤、胸壁；淋巴结转移1～3 枚的T1-2 期；T1-2 期乳腺单纯切除联合前哨淋巴结活检的乳腺癌患者应进行辅助放疗，但目前没有针对MBC的放疗指南。因MBC肿瘤体积大、生长速率快、恶性程度高、侵袭性强，术后可能更早出现复发转移［17］，因此，应考虑在肿瘤切除术后辅助放疗，抑制肿瘤进展，提高MBC 患者的总体生存率。多数MBC 为三阴性乳腺癌，免疫治疗效果较差［8］。最新研究［18］发现，PD-1/PD-L1 抑制剂可用于治疗侵袭性和化疗不敏感的MBC。

综上所述，MBC 主要临床表现为体积较大的乳房肿块，超声检查可见以低回声为主的致密性肿块，MRI 检查可见T2 加权高信号。肿瘤切除术后组织病理检查可明确MBC诊断，对疑似MBC的患者应避免进行术前乳房肿块细针穿刺细胞学检查，可避免漏诊误诊。当影像学检查提示MBC 可能时，建议行肿瘤切除术中冰冻广泛取材和（或）术后病理检查。MBC 的腋窝淋巴结转移率较低，肿瘤切除术中应行前哨淋巴结活检，根据淋巴结病理诊断决定是否进一步清扫腋窝淋巴结，从而减轻患者的手术创伤，有利于术后恢复。手术切除辅助以术后放、化疗是MBC的主要治疗方法，但效果存在差异。