围手术期右美托咪定对血糖内稳态的影响研究进展

周金龙 综述，何开华 审校

(重庆医科大学附属第一医院麻醉科，重庆 400016)

高糖血症是围手术期应激反应中较常见的血液生化改变，其发生主要受手术、药物、麻醉，以及患者自身情况的影响。此外，高糖血症直接关系到患者术后伤口愈合、康复和免疫功能变化[1-2]。因此，维持患者围手术期血糖稳定有利于改善患者预后[3]。高选择性α2肾上腺素受体激动剂——右美托咪定是一种具有抗交感、镇静、遗忘、缓解焦虑、辅助全身麻醉(全麻)用药减轻疼痛等作用，并广泛用于临床。近年来，据文献报道，术中使用右美托咪定可维持血糖稳定[4]，避免血糖过度升高。然而，右美托咪定除抗交感应激导致的血糖波动外，部分文献报道其使用后所带来的升糖效应同样值得注意[5-6]。围手术期血糖调控是临床医师工作中一个不容忽视的问题,故现将右美托咪定对围手术期血糖内稳态的影响综述如下。

1 高糖血症

围手术期中为降低低血糖带来的风险，同时避免不可控的高糖血症的发生，血糖应控制在7.8～10 mmol/L，故当住院手术患者血糖高于7.8 mmol/L时即可认为发生了高糖血症[1，7]。在生理应激期间伴随着交感神经刺激的增加，儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素、生长激素水平均升高[8]。通过糖异生(主要是肝脏)和糖原分解，反调节激素的升级导致内源性葡萄糖产量的增加。在围手术期患者由于禁食及接受手术导致的控制性创伤将面临另一个可引起围手术期高糖血症的因素——胰岛素抵抗。胰岛素抵抗即外周组织对胰岛素的反应性降低，其产生的主要原因除基因、环境、内分泌、代谢相关疾病外，还有围手术期禁食和手术创伤。短暂的胰岛素抵抗和受损的胰岛素信号均与糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖息息相关。这种现象可能与循环中过多的促炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6]和上述的反调节激素有关[9]。此外，手术解剖位置、侵袭性、术中液体、麻醉药均与血糖升高程度和应激性高血糖持续时间有关。如进行胸部和腹部等躯干部位手术时高血糖持续时间及程度均显著高于外周手术。值得注意的是，在一项囊括2 030例患者的研究结果显示，普通的住院患者中，38%的患者存在高糖血症，而其中没有糖尿病史者占总住院患者的比例高达12.0%；而此类新发高血糖患者的住院病死率(16.0%)显著高于糖尿病患者(3.0%)及血糖正常者(1.7%)[10]。围手术期加强血糖调控、降低高糖血症发生率对减少术后并发症的发生、改善患者预后的意义不言而喻。

2 右美托咪定对围手术期血糖的影响

右美托咪定作为麻醉辅助用药，因其可减少全麻药物用量、辅助镇静镇痛而被广泛应用。根据近年来的研究结果，围手术期应用右美托咪定可影响术中及术后血糖水平，但不同研究的结论存在差异。使用右美托咪定对血糖的影响除在降低围手术期血糖程度的差异外，更值得令人注意的是，其可能存在与剂量相关的升高血糖作用。

2.1较多的文献支持使用右美托咪定可相对降低围手术期血糖浓度 WANG等[11]进行的meta分析对15项随机对照试验进行了统计，与对照组比较，使用右美托咪定可显著降低术后24 h血糖及皮质醇水平，平均血糖下降0.9 mmol/L。此外，PAN等[12]进行的右美托咪定在小儿先心病手术的meta分析也得到了类似的结论，在小儿心脏术中应用右美托咪定平均血糖下降2.76 mmol/L。右美托咪定在成人及小儿的临床试验中均可使血糖水平相对下降，然而下降幅度较小，其临床意义尚有待于讨论。UYAR等[13]则指出，不管右美托咪定使用与否，研究组和对照组患者血糖均较自身基线水平显著升高，但相较于20例泵注等体积安慰剂的空白对照组而言，右美托咪定的使用可使血糖升高程度降低。围手术期患者血糖升高所面临的压力来自多个方面，如手术应激、合并内分泌相关基础疾病、应用糖皮质激素、使用部分可导致血糖升高的血管活性药物等，然而截至目前，围手术期血糖下降的影响因素则较为单一，除少数因输液导致血糖稀释外，更多的是依赖体内分泌或外源性应用胰岛素降低血糖。使用右美托咪定所导致的血糖降低实则是降低了血糖升高幅度，对围手术期血糖的控制对避免高糖血症的发生存在一定价值。

2.2部分文献则指出围手术期使用右美托咪定可能增高患者血糖水平 早在2013年GHIMIRE等[14]进行的研究中，在健康志愿者中泵注低剂量右美托咪定即可使胰岛素分泌减少37%，并导致血糖水平轻微升高。表明右美托咪定具有潜在的升糖作用，但围手术期患者所面临的影响因素较为复杂，药物所产生的作用往往是多通路综合结果。由于志愿者难以模拟手术患者所面临的手术应激，使该结论用于临床尚有待于商榷。ZHOU等[6]选择了择期手术患者作为研究对象，即拟行胃肠道恶性肿瘤切除的非糖尿病患者，在术前1 h即开始应用不同剂量右美托咪定，结果显示，0.5 μg/(kg·h)及以上的维持剂量相较于对照组，血糖均有显著性增高。然而在较低剂量[0.25 μg/(kg·h)]时血糖则未见显著差异。可能是因为右美托咪定对胰岛素的抑制效应存在剂量依赖关系，与动物实验结果一致[15]。ZHOU等[6]进行的实验证实，右美托咪定可导致血糖升高，然而血糖增高幅度为2 mmol/L，虽使患者实际上发生了高糖血症，但该实验缺乏有效的评估手段，手术带来的实际应激程度难以量化，样本间及组间的应激差异可能会对实验结果产生影响，该程度的血糖增幅临床价值尚有待于评估。类似的血糖升高的文献报道见于GORGES等[5]和唐建成等[16]的研究，麻醉诱导后单次给予右美托咪定血糖水平呈剂量相关的轻度增高。然而，在人体试验中血糖升高幅度较小，可能与α2肾上腺素受体介导的抑制胰岛素分泌而产生的升血糖效应被α2肾上腺素受体介导的交感肾上腺抑制所抵消有关。目前，关于右美托咪定所产生的升糖作用的文献报道案例并不多，对右美托咪定的使用是否会影响2型糖尿病患者的血糖水平、加剧患者高糖血症发生的概率及程度，目前该类文献较少见，仍需大样本的临床试验，以及充分的控制及评估应激手段明确其对血糖的影响程度。

3 右美托咪定影响血糖代谢的作用机制

3.1α2受体参与胰岛素的合成与调节 随着研究的深入，越来越多的证据表明，α2受体是调节血糖内稳态最重要的调节因子之一。大量动物实验提示，α2受体激动剂可产生诸如影响胰岛素释放、脂肪分解等作用[17-18]。经典的信号通路通过激活α2受体与百日咳敏感型G蛋白受体的结合抑制环磷酸腺苷的产生及电压门控钙通道的开放，使β细胞超极化[15]。在α2肾上腺素受体基因敲除小鼠中出现了低糖血症及相较于野生型2倍的高胰岛素血症[19]。FAGERHOLM等[20]研究则证实，右美托咪定可通过激动胰岛β细胞上的α2受体，主要是β细胞上的α2A型受体抑制胰岛素分泌，从而影响血糖代谢。且进一步的实验证实，基因敲除小鼠血糖及血浆胰岛素水平不受右美托咪定的影响[21]。在RESTITUTTI等[22]进行的动物实验中，健康成年猎犬在用七氟烷麻醉后通过静脉通路给予10 μg/kg右美托咪定后分别在35、60 min检测到血浆胰岛素显著下降，在120 min后检测到显著的血糖水平升高，存在一定的滞后性。在使用α2受体拮抗剂——MK-467 60 min后血糖显著回落。由于该实验所用的动物模型未接受手术模拟应激，可在一定程度上避免手术应激所导致的神经内分泌激素作用产生的血糖波动干扰，进一步证实了右美托咪定可通过抑制胰岛素分泌升高血糖水平。通过mRNA技术分析证实，啮齿动物胰腺组织中存在α2肾上腺素受体，在人类中也同样存在[23]。而GHIMIRE等[14]对健康禁食个体进行的低浓度右美托咪定静脉给药有效排除了疾病、手术、药物对血糖波动的影响，从而得出类似的结论，即右美托咪定可显著降低血浆胰岛素水平，进一步肯定了右美托咪定通过影响胰岛素的合成分泌，从而参与对血糖的调节。

3.2α2受体对糖皮质激素的直接影响 α2受体除在胰岛B细胞广泛分布外，在中枢、交感神经节前纤维、肾上腺髓质嗜铬细胞均有分布，其所带来的是广为人知的抗交感应激作用可减少去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺类激素及糖皮质激素的分泌释放。机体应激后伴随交感神经张力增高而分泌的下游神经递质和激素除可直接抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素分泌及刺激肝葡萄糖的合成与释放外，还可间接通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴影响糖皮质激素等升糖激素的分泌，进一步影响血糖内稳态[24]。围手术期使用右美托咪定抗交感应激的作用是值得肯定的。WANG等[11]进行的meta分析对23项随机对照试验所得数据进行了统计，与对照组比较，在手术应激患者的使用中右美托咪定具有抑制交感应激、降低血浆皮质醇等作用，效果显著，从而稳定血糖水平，有效控制因应激反应导致的高糖血症。然而该作用可能需建立在机体本身处于应激状态才有可能实现。据文献报道，右美托咪定使用与否并不能影响健康实验动物血浆皮质醇水平，可能是由于实验动物本身未给予特殊处理，无法模拟机体内的应激状态，从而导致效果缺失[22]。

3.3α2受体对痛觉传导的影响 疼痛是围手术期的一个重要应激源，机体在受到手术创伤、炎症等各种因素下产生痛觉，继而诱发应激反应，这是血糖升高的一个重要因素。右美托咪定作为一个α2受体激动剂，不仅拥有较好的镇静效能，还具有一定的镇痛作用。GRAPE等[25]进行meta分析结果显示，相较于瑞芬太尼，围手术期应用右美托咪定可产生更好的镇痛结果及更少的不良反应。基于目前的文献，可明确右美托咪定存在镇痛或镇痛放大效应，然而并不认为右美托咪定能胜任心、肺及腹部等大手术的麻醉镇痛。右美托咪定镇痛作用可能涉及的机制是其在外周可作用于周围神经系统，对C型传导纤维及Aα型传导纤维呈现出剂量依赖性的抑制作用[26]；而在中枢主要使蓝斑和脊髓后角降去甲肾上腺素能通路的突触前膜去极化，从而减少P物质及其他伤害感受性神经肽在突触前膜的释放，抑制痛觉传导[27]。右美托咪定最终通过直接抑制痛觉传导、间接减轻应激反应减少应激激素的升血糖作用，从而降低围手术期疼痛引起的高糖血症发生率。

3.4右美托咪定的抗炎作用 围手术期伴随着手术组织创伤而来的是机体为了愈合、预防感染、再生细胞招募所产生的炎性反应。然而手术对组织的损伤所导致的过度炎性反应不仅会对术后伤口愈合造成不良影响，还会对其他生理功能产生不良影响。炎性反应产生过量的促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6)可能会导致短暂的胰岛素抵抗[9]，继而导致糖尿病患者和非糖尿病患者的高血糖。此外，炎性致痛物质的产生也是内源性应激的重要来源。近年来，关于右美托咪定抗炎作用的研究较为分散，从肾脏缺血再灌注中的胆碱能抗炎通路[28]到脂多糖诱导的中枢炎症[29]，以及健康成人中均可见其抗炎/免疫抑制作用的存在[30]。相关的meta分析结果显示，虽然各项实验的设计存在很大的变异，但总体的结果与炎症、器官损伤标志物的减少是一致的，即围手术期IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α水平和术后IL-10显著降低[31-32]。右美托咪定抗炎可能涉及以下几种可能的机制，包括通过α2受体介导的凋亡抑制作用、调节巨噬细胞/单核细胞的功能、胆碱能抗炎通路的刺激、减轻焦虑和应激，以及通过抗伤害和(或)镇静作用的间接效应。遗憾的是，截至目前，右美托咪定炎症调节所涉及的具体机制仍不明确。胰岛素抵抗是围手术期较为常见的内环境改变。受禁食及手术创伤而产生的胰岛素抵抗将使术后胰岛素对葡萄糖、蛋白质和(或)脂肪代谢的作用低于正常的胰岛素效应，但胰岛素分泌量并无显著减少。右美托咪定可通过减少炎性因子的释放，改善胰岛素抵抗，减少围手术期高糖血症的发生。

4 右美托咪定剂量推荐

《右美托咪定临床应用专家共识(2018)》[33]指出，在麻醉诱导期使用0.5～1.0 μg/kg 负荷剂量于10～15 min内静脉持续泵注可有效减少插管反应，同时还减少其他全麻药物剂量；全麻维持期给予0.2～0.7 μg/(kg·h)持续泵注可维持围手术期血流动力学稳定，使麻醉易于管理，且不影响患者苏醒。然而该指南并未考虑右美托咪定潜在的血糖影响。GHIMIRE等[14]进行的前后对照实验中间断泵注较低剂量右美托咪定(0.1、0.15、0.15 μg/kg)，相较于泵注生理盐水的对照组，可见胰岛素分泌量显著下降及血糖轻微升高。而ZHOU等[6]研究表明，非糖尿病胃肠肿瘤患者在诱导期使用1 μg/kg负荷剂量并在随后的全麻维持期使用大于0.5 μg/(kg·h)剂量进行辅助用药，在手术开始后1 h及手术结束时可见血糖显著升高；而在使用1 μg/kg负荷联合0.25 μg/(kg·h)小剂量维持时与未使用右美托咪定的空白对照组比较，血糖在手术过程中无显著变化，并在进入麻醉复苏室后1 h显著低于对照组。综合专家共识及相关临床试验结果，1 μg/kg负荷联合0.25 μg/(kg·h)小剂量辅助麻醉可维持较理想的血流动力学状态，同时降低对血糖的影响。老年患者及肝功能不全患者适当减少负荷剂量，以避免右美托咪定相关不良反应，如窦缓、低血压等。

5 小 结

右美托咪定虽可通过抑制胰岛素分泌升高基础血糖，但由于其同时可抑制交感应激、痛觉传导、有效减少患者围手术期机体应激及其潜在的抗炎作用，使围手术期应用后血糖增幅相对缩小。在非糖尿病患者的应用中基于目前的研究进展1 μg/kg负荷剂量联合0.25 μg/(kg·h)小剂量维持对血糖增幅影响较小。对于糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者，在胰岛素分泌相对不足及胰岛素抵抗的作用下，右美托咪定的使用对胰岛素合成分泌的抑制可能会增加高糖血症发生率，但需进一步的研究以明确右美托咪定对血糖的影响，为临床应用提供充分的依据。