1例并发Ⅰ型血管性血友病的华氏巨球蛋白血症病例报道

菅辉玲，宋永顺，刘 禹，胡 军，高丽霞，许冠群

1. 新疆克拉玛依市中心医院血液肿瘤科，克拉玛依 834000；2. 新疆克拉玛依市中心医院检验科，克拉玛依 834000；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025

血管性血友病（von Willebrand disease，vWD）是一种血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）异常所导致的遗传性出血性疾病［1］。vWF是一种大分子蛋白多聚体，主要通过同时结合血小板糖蛋白Ⅰbα和损伤部位暴露的胶原蛋白，介导血小板黏附于损伤的血管壁，从而加速止血。除此之外，vWF作为凝血因子Ⅷ载体，具有稳定和保护Ⅷ因子的功能［2］。所以，vWF分泌障碍、多聚体组装或者蛋白水解异常均会导致其浓度降低而影响血小板黏附、聚集功能，也会导致凝血因子Ⅷ活性降低，从而引起临床出血表现。目前，有报道［3-4］显示，该病可继发于多种潜在疾病，例如浆细胞疾病、系统性红斑狼疮和骨髓增生性肿瘤。本文通过介绍1例以获得性vWD出血为首发表现的华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）病例，提示临床在诊治WM 时需注意患者凝血功能变化，警惕获得性vWD的发生。

1 临床资料

1.1 患者基本情况

患者，男性，59 岁，2021 年4 月20 日因“反复皮肤黏膜出血3 年余”于上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊。患者3 年多前无明显诱因反复出现牙龈、嘴唇、鼻出血，体检发现贫血及镜下血尿，未予重视。2021年3月26日及2021年4月2日患者于外力作用左侧鼻腔后出现鼻出血，难以自行止血，至上海交通大学附属第一人民医院就诊，予酚磺乙胺止血，明胶海绵填塞等治疗后缓解。

1.2 诊疗经过

经血液科完善实验室检查显示，患者活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）44.9 s（参考范围22.3～38.7 s）、凝血因子Ⅷ活性24.6%（参考范围50.0%～150.0%）、vWF 活性20.9%（参考范围50.0%～150.0%）、vWF 抗原24.6%（参考范围60.0%～150.0%）、二磷酸腺苷（2 μmol/L）诱导血小板聚集率12.0%（参考范围53.6%±14.1%）、花生四烯酸（0.5 mmol/L）诱导血小板聚集率10.0%（参考范围66.5%±12.7%）、胶原（2 μg/mL）诱导血小板聚集率20.0%（参考范围67.3%±11.6%）、肾上腺素（0.4 μg/mL）诱导血小板聚集率14.0%（参考范围54.3%±18.1%）、瑞斯托菌素（1.2 μg/mL）诱导血小板聚集率15.0% （参考范围59.3%±20.4%），综合vWF活性/vWF抗原＞0.7，考虑诊断为Ⅰ型vWD。

与此同时，该患者免疫球蛋白M（immunoglobulin M，ⅠgM）126.43 g/L（参考范围0.3～2.2 g/L）；血清学蛋白电泳检出M蛋白，免疫固定电泳证实为ⅠgM，κ型，临床提示“WM可能”。考虑患者需要血浆置换，建议先至肾病科就诊。

2021 年4 月20 日就诊肾病科，实验室检查指标显示：血清白蛋白26 g/L（参考范围35～55 g/L），血红蛋白69 g/L（参考范围120～160 g/L），24 h 尿蛋白852 mg/24 h（参考范围24～150 mg/24 h），尿液免疫固定电泳提示本周蛋白，为κ型，游离κ轻链52.8 mg/L（参考范围3.3～19.4 mg/L），游离λ轻链5.40 mg/L（参考范围5.71～26.3 mg/L）。完善补体、自身免疫、肝炎病毒及结核等相关指标检查，结果均为阴性。腹部平片未见明显异常，B 超示双肾未见明显异常。住院期间给予血浆置换3 次，静脉注射丙种球蛋白纠正低丙种球蛋白血症，并给予纤维蛋白原静脉滴注、低分子肝素钙抗凝等治疗后，患者病情平稳。复查ⅠgM 44.77 g/L，血红蛋白84 g/L，APTT 33.6 s。予以出院，患者继续至血液科明确病理诊断。

2021 年5 月14 日就诊血液科，行骨髓穿刺及活检。骨髓涂片结果示：WM 骨髓象。骨髓流式细胞分析：以所有白细胞设门，骨髓中可见17%异常成熟小B 淋巴细胞，呈CD5（-）、CD10（-）、CD103（-）。骨髓活检提示造血三系增生基本正常范围，伴淋巴样细胞、浆细胞样细胞增生浸润；结合免疫组织化学标记及基因检查结果，符合淋巴浆细胞淋巴瘤骨髓侵犯。具体如下：肿瘤细胞CD20、CD79a、B淋巴细胞瘤-2 （B cell leukemia-2，BCL-2）、κ 轻链阳性，CD19、浆细胞抗体VS38C部分阳性，CD38、CD138、多发性骨髓瘤癌基因（multiple myeloma oncogene 1，MUM-1）、ⅠgG少数阳性，ⅠgM少数弱阳性，细胞增殖抗原Ki67＜10% 阳性，CD3、CD5、CD10、CD23、CD56、Cyclin D1、ⅠgA、ⅠgD、ⅠgE、BCL-6、λ 轻链均为阴性；外周血检测到髓系分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MYD88）的L265P突变；外周血+蜡块检测到趋化因子C-X-C基元受体4（chemokine C-X-Cmotif receptor 4，CXCR4）基因变异，位点为c.1013C＞G，可导致p.S338*。2021 年5月25 日，血液科综合考虑诊断该患者为WM，获得性Ⅰ型vWD。该患者的WM 有治疗指征，予伊布替尼单药口服，规律用药，患者无出血，嘱其按期复诊，准予出院。

患者2021 年8 月3 日至血液科复查显示ⅠgM 89.7 g/L，提示伊布替尼单药疗效不佳。8月16日再次行骨髓穿刺，骨髓形态提示WM骨髓象，流式细胞分析结果：14.2%异常成熟小B淋巴细胞。再次给予3次血浆置换，复查ⅠgM 34.9 g/L，较前明显下降。调整化学治疗方案并于2021年8月25日给予第一疗程伊布替尼+利妥昔单抗治疗，2021年9月24日第二疗程，检测白细胞无下降，2021年10月19日、2021年11月16日先后行第三、四疗程。2021 年12 月21 日入院复查ⅠgM 88.6 g/L，下降不明显，故2021年12月28日方案调整为利妥昔单抗+苯达莫司汀。2022年1月11日检查ⅠgM 61.23 g/L，APTT 32.4 s（正常），提示vWD 明显改善。患者在积极治疗过程中，未再出血。

2 讨论

WM 是一种少见的惰性B 细胞淋巴瘤，伴有ⅠgM分泌，占淋巴浆细胞淋巴瘤总数的90%～95%。WM患者可能出现一系列造血组织浸润相关的症状和（或）单克隆ⅠgM 蛋白相关的症状，约有1/4 的患者初诊时无症状，从而为它的诊断带来一定难度［5］。近期部分报道发现，WM 临床表现存在高度异质性，常见症状［6-8］有：①肿瘤浸润相关的症状，如肝脾肿大、淋巴结肿大、骨髓抑制等。②高黏滞综合征，如出现视物模糊、头痛、头晕、耳鸣、下肢痛性痉挛、出血等症状。③单克隆ⅠgM所导致的自身免疫效应或副肿瘤综合征，如冷蛋白血症、冷凝集素病、神经病变等。④沉积效应，如继发淀粉样变、无定形物沉积等。本病例首发症状为出血的主要原因并非常见的高黏滞综合征，而是由于vWF减少引起的Ⅰ型vWD所致。

2012 年，TREON 等［9］证实91%的WM 患者存在MYD88L265P基因突变。MYD88L265P基因突变是MYD88基因位于第5 个外显子38182640 位点的T→C点突变，其导致了MYD88 蛋白TⅠR（toll/interleukin-1 receptor）区域的第265 位氨基酸——亮氨酸被脯氨酸所取代，有效地促进了淋巴浆细胞的恶性增殖。2014 年，HUNTER 等［10］发现CXCR4WHⅠM突变在WM患者中占27%。CXCR4WHⅠM突变是一种体突变，最为常见的是S338X 点突变，其中就包括本病例中的C→G，对于淋巴浆细胞的存活、跨内皮细胞迁移归巢及黏附于骨髓基质都有重要作用。本病例为MYD88L265P与CXCR41013G双突变，有研究［11］表明，双突变患者的骨髓肿瘤负荷重、血清ⅠgM 水平高、起病时症状多。本病例初诊时ⅠgM 高达126.43 g/L，以vWF 减少引起出血为临床首发症状，进一步提示vWF 可被过高的单克隆免疫球蛋白负荷影响而无法发挥止血功能。

vWF 由巨核细胞及血管内皮细胞产生，它作为凝血因子Ⅷ的载体，在血管损伤后血小板黏附以及与内皮细胞的结合过程中发挥重要作用。当vWF 数量或质量异常时便会出现出血症状。vWF 的缺乏可因其分泌障碍、多聚体组装、蛋白水解异常或清除加速等原因所致。本病例原发疾病为WM，激增的单克隆免疫球蛋白可能会使vWF 蛋白水解及清除加速，从而继发vWD。此时需要在改善症状的同时，治疗原发病。本病例在积极治疗WM 后，临床未再出血以及APTT 的正常均提示vWD 的改善。总之，在诊断vWD 过程中需要提高警惕，考虑是否有其他原发病，早期干预，避免诱发vWD 等疾病，从而提高患者生存质量。