子痫前期的高危预警因素及筛查管控

胡翠芳，黄畅晓，李 力

(陆军军医大学大坪医院妇产科中心，重庆 400042)

妊娠期高血压疾病是以孕期高血压为背景的一组妊娠期女性常见的严重并发症，其中子痫前期(preeclampsia，PE)是导致孕产妇及围生儿病死率升高的重要原因之一。若未能及时干预病情进展，病变累及多个脏器，则直接威胁孕产妇及胎儿的生命安全[1-2]。目前该疾病存在“三多”的发病特征，即多器官、多系统及临床多表现，存在个体差异，表现形式复杂多样。在基层医疗机构，产科医护人员对重症专科疾病相对认识不足、风险意识不够，加之孕前检查普遍不充分，导致病情进展，以至于发现时往往已成重症，从而引起救治及转诊困难[1]。因此，亟需将预防关口前移，更全面地识别及预测高危因素，关注高危人群，采取精准有效的筛查方式，早期识别，及时转运，有效预防或控制疾病发生、发展，为母婴安全提供保障。本文重点总结了近年来关口前移筛查子痫前期与管控措施的进展，以供借鉴。

1 流行病学及病因研究

在全球范围内，PE的发生率大约为2%～8%，在各个国家和种族之间有所差异，发展中国家的发病率相对较高。每年大约7万名孕产妇和50万名新生儿死亡与子痫前期有关[3]。从2004年到2016年，我国PE发病率有所下降，而在1980年到2016年期间美国发病率逐年上升[4-5]。这可能与种族、易感基因、文化、饮食、各国重视程度及流调状况等有关。

子痫前期目前公认的发病机制主要为滋养层螺旋动脉重塑不足，这也是两阶段学说中第一阶段的发病机制，第二阶段涉及母体内皮功能障碍及血管生成和抗血管生成因子之间的不平衡，从而出现该疾病的典型临床表现[6-7]。目前有关两阶段学说也存在一定的争议。子痫前期的病因学及发病机制研究，由于没有适宜的动物模型，临床试验多停留在细胞层面，多个分子通路的变化也聚焦不足。子痫前期的研究有待产科工作者突破性的理论参考，探索有效途径以遏制早发型子痫前期，并且阻止子痫前期的快速发展，降低患者心脑血管损害、胎盘早剥、低蛋白血症、水肿、产后出血、早产及治疗性早产、胎儿生长受限等并发症发病率，是三孩政策到来的现阶段产科工作者亟需关注的问题。

2 高危因素探索

关口前移、做好预防措施及重视高危孕产妇的孕前管理至关重要，尤其应当监控母亲的基础状况，必要时与内科医生共同评估育龄妇女孕前状态，以确定最佳的妊娠时间。

2.1 遗传因素

目前对子痫前期的发生机制尚无统一定论，家族遗传及聚集现象在母女、姊妹之间似有体现，高血压家族史及高血压病史与子痫前期的关联程度极高。不同临床症状患者的胎盘组织内长链脂肪酸氧化酶mRNA及蛋白表达存在显著差异，早发型子痫前期孕妇相较晚发型降低更为显著，并与早中孕期游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)水平、氧化应激、炎性反应呈现负相关，胎盘蛋白13(placenta protein 13，PP13)、妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)、胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF)与正常孕妇相比明显降低。子痫前期孕妇多存在超高凝状态，可能与血管内皮系统受损及凝血功能障碍有关[8-9]。

2.2 饮食习惯及营养状况

肥胖和严重贫血是导致子痫前期的高诱发因素。孕妇营养不良与子痫前期存在显著关系，可能也与当地饮食习惯和营养状况有一定的关系。孕期加强营养，如适量补充钙、叶酸、不饱和脂肪酸、蛋白质、微量元素等，对预防子痫前期的发生发展有积极作用。在子痫前期和肥胖妇女中都报道了中性粒细胞的广泛血管浸润和血管炎症，因此肥胖可能为子痫前期的独立高危因素，其与机体氧化应激、炎症和血管功能改变有关。长期低钙膳食孕妇子痫前期的易感性也明显增加[10]。

2.3 自身炎症及免疫失衡

子痫前期的发生发展与机体炎性反应、免疫失衡存在关系。大部分子痫前期患者伴有不同程度的炎性反应或免疫失衡。胎盘发育需要子宫自然杀伤细胞和调节性CD4+T细胞之间的相互平衡，而子痫前期中CD4+T细胞水平明显降低[11-12]。临床数据显示，子痫前期患者的血清可溶性人类白细胞抗原G、胎盘组织中人白细胞抗原-G、白介素(interleukin，IL)-6、IL-17、IL-24、超敏C反应蛋白水平均较健康孕妇更高，随着病情逐渐加重，其水平也相应升高[13]。血小板计数<125×109/L者，免疫性疾病相关自身抗体阳性风险增加[8]。

2.4 慢性疾病史及合并症

多胎妊娠或者合并内科疾病的子痫前期患者占同期子痫前期总人数的1/3，合并内科疾病的患者子痫前期发生孕周较早，是不可忽视的高危人群，尤其是合并心血管系统、血液系统、肾脏系统、内分泌系统、自身免疫系统等疾病[14]。例如，在合并免疫系统相关疾病的研究中，有学者建议，对于早发型子痫前期应当行抗核抗体ACA的筛查[15]。另外，既往有子痫前期病史的患者中再发率占14.7%左右，有两次妊娠合并子痫前期者再发率达到32.0%[8]。

2.5 母亲状况与既往妊娠

母亲年龄≥40岁、既往未生育、体质量指数≥35kg/m2、有蛋白尿、妊娠时间间隔≥10年、多胎妊娠、具有不良妊娠结局史、并发胎儿生长受限、不规律的产前检查、辅助生殖怀孕等因素均可大大增加子痫前期的风险[9]。

3 筛查管控

3.1 进行规律的孕前及产前检查

孕妇妊娠期间生理将出现显著变化，以此来应对孕期逐渐增加的身体和新陈代谢需求。规律的产前检查有利于临床了解疾病相关预警信息，从而制定相应的诊疗方案。高质量的孕期保健及肝功能、血脂、肾功能、凝血功能、尿常规、心电图等辅助检查至关重要。子痫前期患者的脂质生物标志物高密度脂蛋白和脂联素水平显著降低，而甘油三酯、载脂蛋白B和瘦素水平显著升高。

3.2 全面了解病史，正确监测血压

全面了解病史可以预测孕妇有无子痫前期的高危因素，尤其是妊娠期高血压疾病史、家族遗传史，有无肾脏、免疫系统疾病等，同时关注孕妇此次妊娠后有无头痛、眼花等高血压相关症状，关注患者的体重变化、饮食、睡眠等情况。

近期相关指南强调了监测血压对发现及诊治子痫前期患者具有重要意义。血压处于正常高值、基础血压偏低但上升幅度大均是子痫前期的预警信息，但需要与相对性高血压、白大衣高血压、短暂性或一过性高血压、隐匿性高血压等相鉴别。基础血压在孕期升高虽不具有诊断价值，但提高重视程度，对于孕产妇可能会有一定的益处。指导孕妇做好自我血压监测，发现异常及时给予对应处理也是非常必要的。

3.3 关注体重异常及水肿现象

妊娠期动脉充盈不足，会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统，导致肾脏中的钠和水潴留，并产生妊娠期高血容量、低渗状态。血浆量增加与雌激素、黄体酮的水平呈正相关，这是孕妇生理性水肿的基础。水肿虽然不是子痫前期患者特异诊断指标，但由于子痫前期疾病的特殊性需重视水肿现象，尤其是隐性水肿。体重异常为主时，亚临床阶段的水肿和病理性高度水肿是疾病严重的标志[16-17]。肾脏的病理生理变化在血压升高出现之前3～4个月就已开始。有蛋白尿者，发生子痫等严重并发症的风险比无蛋白尿者高3.8倍。美国ACOG指南(2019年)和我国指南(2020)都把蛋白尿作为子痫前期的一个重要特征指标，产前需要重视尿常规的检查[1]。但蛋白尿不是诊断子痫前期的必要条件，大约有25%的子痫前期患者诊断时不存在蛋白尿。如怀疑子痫前期，应动态检测分析，缩短产前检查的间隔时间，建立档案，密切关注尿蛋白、血压、水肿等指标的改变。

3.4 利用辅助检查早期筛查

子痫前期胎盘功能障碍持续时间长，胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是重度子痫前期的标志，超声检查发现FGR时应尽早给予处理[18]。对于可疑FGR或宫高增长缓慢的患者，应实时选择超声识别异常子宫动脉搏动指数，监测胎儿生长状况，隔周检测羊水量。通过多普勒超声观察双侧子宫动脉切迹可早识别、早处理。

另外，近来发现早期的合体滋养层细胞损伤标志物可溶性样酪氨酸酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)对于早发性子痫前期的诊断敏感性和特异性较好，其血浆中浓度可作为疾病严重程度的标志物[14]。子宫胎盘灌注降低的孕妇，循环过程中抗血管生成蛋白可溶性血管内皮生长因子受体1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1)明显升高，可在早孕期预测子痫前期的发生和发展。慢性高血压和重度子痫前期者sVEGFR-1/PIGF比值明显升高。游离β-人绒毛膜促性腺激素降低在预测子痫前期中也有重要意义[19]。

4 子痫前期的预防

既往有子痫前期的妇女，再次妊娠备孕时应当进行产前咨询及评估，确定最佳怀孕时间。鼓励孕产妇改变不良的生活方式，合理运动。根据病情缩短就诊的间隔时间，既往患有子痫前期的高危患者，建议在妊娠12～36周(根据医嘱调整时间)每日睡前服用阿司匹林80～150mg[1,20-21]。孕前的高血压和糖尿病等基础疾病应尽可能得到最佳控制，并指导进行家庭血压、血糖监测。高危患者也可在每日睡前服用低剂量阿司匹林的同时，于孕早期联合服用二甲双胍来控制病情的发生发展[22-24]。此外，在孕前补充维生素D及钙剂对控制疾病有积极作用[8]。

子痫前期作为妊娠期女性危重症之一，直接关系到孕产妇妊娠结局及围生儿的远期健康。若能够及时识别高危因素和早期预警信号，及早做出诊断及干预，对改善妊娠结局及预后意义重大。子痫前期病因尚不明确，治疗手段仅为对症，时常出现突发的、难以纠正且危及生命的并发症，目前关口前移做好筛查预警，可以为母婴安全提供保障，未来还需要进行深入的病因机制研究。