产妇合理营养管理调整肠道菌群预防产后出血

李艳辉，张 露，罗 霞

(山东大学齐鲁医院妇产科，山东 济南 250000)

孕产妇死亡率是至2030年全球千年可持续发展策略(Sustainable Development Goals，SDGs)的重要指标之一[1]。产后出血(postpartum hemorrhage，PPH)占发达国家孕产妇死亡率的8%和发展中国家孕产妇死亡率的20%[2]。美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)将产后出血定义更新为不论何种分娩方式，产后24小时内累计出血量≥1 000mL或出血并伴有血容量不足的症状、体征[3]。产后出血的评估方法对高危人群的严重失血仅具有中等预测价值，且易错误评估为低等风险[4]。子宫收缩乏力、软产道裂伤、胎盘因素及凝血功能障碍为引起产后出血的四大原因，它们之间关系互为因果也可共同存在[5]。产后出血的危险因素较多，例如既往病史中有贫血、III级妊娠并发症、巨大儿、羊水过多、多胎妊娠、初产妇、高产次、产程延长、早产、凶险性前置胎盘、胎盘早剥等[6-7]。尽管现在育龄妇女存在基本营养素和微量元素缺乏的现象有所下降，但对孕产妇常规的定期检查并合理补充营养元素的认知仍未普及。肠道的微生态失调与代谢紊乱、免疫系统功能障碍有关，甚至可进展为宿主的高血压、贫血、糖尿病和肥胖等疾病[8]。本研究总结比较产后出血高危人群[妊娠期高血压、贫血、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、超重和肥胖]的营养元素摄入及产后出血情况，尝试探索孕期合理化、个性化营养元素摄入方案调整肠道菌群分布及生理病理作用机制，减少孕妇产后出血，降低产后出血的发生率及死亡率。

1 妊娠高血压致肠道-胎盘轴受损孕妇的营养管理

美国妇产科学会指南定义妊娠期高血压为收缩压>140mmHg和舒张压>90mmHg[9]。世界卫生组织研究发现，妊娠期高血压是孕产妇产后出血、胎儿和新生儿死亡及发病的主要原因之一。孕期肠道-胎盘轴被破坏时，可能导致妊娠期高血压的发生。Lisonkova等[10]分析4 188名妊娠期高血压妇女发现血液系统(产后出血)、胎盘早剥、剖宫产率及新生儿早产率增加。21项随机对照临床试验表明服用钙补充剂的孕期妇女患高血压的人数较少(RR值为0.65，95%CI为0.53～0.81，12项试验，15 470名妇女)[11]。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)建议钙摄入量低的人群从怀孕20周开始补充钙，每天剂量为1.5～2.0g，补充钙剂后孕产妇死亡或严重发病率的风险降低了20%[12]。锌补充剂可改善肠道屏障功能，遗憾的是，初步探索实施21项随机对照试验发现孕期补锌在妊娠高血压(7项随机对照试验的2 975名妇女，RR值为0.83，95%CI为0.64～1.08)及产后出血(3项随机对照试验的781名妇女，RR值为1.33，95%CI为0.78～2.26)方面未见明显差异[13]。它们研究对象的选取不同可能造成结果的偏差，仅涉及缺锌或可能缺锌的女性(例如来自发展中国家或来自发达国家的低社会经济群体)。WHO推荐孕妇锌每天摄取剂量为15mg。挪威关于孕期补充益生菌的研究表明，益生菌补充剂和针对肠道菌群的特殊饮食可能对改善或阻断妊娠期高血压的发生发展具有治疗作用[14]。

2 贫血致肠道菌群失调孕妇的营养管理

铁元素和叶酸缺乏导致的严重贫血会增加产后出血的发生率和孕产妇因心力衰竭而死亡的风险。使用16S rRNA基因测序证明妊娠期贫血患者可能存在肠道菌群失调。肠道菌群失调导致炎性环境和肠道屏障完整性受损密切相关[15]。一项关于妊娠期维生素A和类胡萝卜素的系统评价荟萃分析(3项研究，共1 587名孕产妇)发现妊娠期间补充维生素A可改善血红蛋白水平并将妊娠期间贫血风险降低19%(<11.0g/dL)，RR值为0.81，95%CI为0.69～0.94[16]。研究表明膳食补充β-胡萝卜素有助于粪杆菌属、丁酸盐、短链脂肪酸的增加和碳水化合物的代谢，有助于调节肠道菌群抑制炎性细胞因子的产生，减少产后出血[17]。WHO推荐孕期维生素A安全摄入量为2 664IU。尼泊尔一项纳入3 937名孕妇的随机、对照、双盲微量营养素添加剂组合试验发现，在接受叶酸-铁剂治疗的研究组中，产后出血的风险降低了约40%(RR值为0.59，95%CI为0.35～0.98)[18]。WHO推荐孕妇每日铁摄取量为30～60mg。孟加拉国一项基于人群的随机试验(干预组594名孕妇，对照组506名孕妇)表明干预组(铁/叶酸和钙补充剂)的产后并发症显著低于对照组，且干预组女性产后出血较低，在调整多种混杂因素(包括胎盘滞留)后显著降低(调整OR值为0.37，95%CI为0.15～0.92)[19]。

3 妊娠期糖尿病致基因甲基化减少孕妇的营养管理

妊娠期糖尿病是一种常见妊娠期间出现或首次发现葡萄糖耐受不良的妊娠并发症。GDM会增加妊娠期高血压疾病和胎儿过度生长相关的并发症发生率[20]，如巨大儿母亲异常出血的风险增加[21-22]。Vitacolonna等[23]研究发现益生菌组妊娠期糖尿病孕妇的表观遗传学胰岛素样生长因子结合蛋白1和甲硫氨酸亚砜还原酶A(methionine sulfoxide reductase A，MSRA)甲基化减少，降低葡萄糖代谢受损风险。一项纳入398名中国孕妇妊娠早期血浆牛磺酸水平与妊娠晚期糖尿病风险的关系研究表明，血浆中较高的牛磺酸水平是产妇发生GDM的独立保护因素[24]。一项纳入3 725名孕妇的22项临床试验表明怀孕期间单独补充维生素D可能会降低妊娠期高血压(4项试验纳入499名女性，RR值为0.48，95%CI为0.30～0.79)、妊娠期糖尿病(4项试验纳入446名女性，RR值为0.51，95%CI为0.27～0.97)、严重产后出血(1项试验纳入1 134名女性，RR值为0.68，95%CI为0.51～0.91)的发生风险[25]。WHO推荐孕妇维生素D每日摄入剂量为200IU(5ug)。益生菌已被证明可调节肠道菌群预防GDM，为母婴带来长期健康益处[26]。

4 超重及肥胖致表观遗传学改变孕妇的营养管理

肥胖、超重的孕产妇更易发生一系列母婴并发症，如妊娠期高血压疾病、产后出血等。据估计，与正常体质量指数孕产妇相比，超重孕产妇产前、产后护理成本增加23%，而肥胖女性增加37%[27]。现已证明调整饮食结构是降低孕产妇并发症和改善胎儿结局的有效策略。英国学者Bhattacharya等[28]纳入24 241名女性的回顾性队列研究显示，肥胖女性发生妊娠期高血压风险更高(OR值为7.2，95%CI为4.7～11.2)，出现产后出血的风险更大(OR值为1.5，95%CI为1.3～1.7)。挪威一项纳入7 189名初产妇的队列研究发现肥胖等级II/III的女性产后出血风险增加(调整OR值为2.2，95%CI为1.3～3.8)[29]。澳大利亚一项前瞻性共纳入217名肥胖孕妇的营养干预研究，研究者根据妊娠期营养参考值为饮食干预组提供了个性化的营养目标(例如铁、叶酸、维生素D的补充等)，结果发现饮食干预组中66.3%女性发生产后大出血，在平行对照组中则为71.2%(P=0.533)[30]。这提示需要样本量更大的随机对照多中心试验，且临床资料基线特征具有可比性，以观察饮食改善对GDM发病率及其他孕产妇产后出血的影响。Vähämiko等[31]开展试验评估了整个孕期补充益生菌情况，肠道菌群改变导致37个基因启动子的DNA甲基化水平显著降低，证实了益生菌干预使胰岛素信号通路某些成分(胰岛素样生长因子I和II)的表观遗传调控得到改变。

5 孕妇合理营养调整肠道菌群减少产后出血

营养不良的三大表现为营养不足、超重/肥胖和微量营养素缺乏。缺铁引起的贫血是全球最普遍的微量营养素缺乏症之一。2013年产前缺铁性贫血的全球患病率为19.2%[32]。孕期有机物及微量营养素摄入量不充分及过多时，易造成孕产妇并发症(妊娠期高血压、糖尿病、肥胖等)及胎儿并发症(早产、巨大儿、羊水过多等)，在分娩及产后子宫收缩乏力、软产道裂伤(产程延长)、胎盘植入及残留、凝血功能障碍等易造成产后出血[33-34]。胃肠道是人体最大的免疫界面，妊娠期高血压炎症因子与氧化应激水平增加，食物可能通过肠道抗炎机制影响妊娠期高血压疾病。嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌的益生菌菌株在人体黏膜免疫中诱导差异基因的调节网络和途径，这表明益生菌可能专门“靶向”并改变妊娠期高血压疾病的炎症类型[14]。肠道菌群促进人体器官造血，肠道菌群的变化可能会影响循环中短链脂肪酸水平，进一步影响骨髓造血和感染进程。β-胡萝卜素发挥的抗炎作用独立于其抗氧化能力[15]。DNA甲基化模式与肠道菌群谱之间存在很强的相关性，表观遗传途径发生的肠道菌群失调可能导致代谢并发症，从而增加肥胖、糖尿病和炎症性疾病的发生率[31]。

未来，关于肠道菌群的特殊饮食和益生菌补充剂可能对改善或阻断产后出血的发生发展具有重要作用，值得深入探索。针对肠道菌群健康的治疗策略可以保护胎盘功能并降低人类妊娠综合征的风险。肠道菌群主要受饮食摄入的影响，妊娠期疾病临床特征和肠道菌群特征之间的相关性为未来的菌群靶向预防产后出血提供了潜在证据。需更多相关孕期营养研究指导适量的能量(以有机物形式)和多种微量元素(如维生素和矿物质)的摄入量以满足母婴需求，合理调整肠道菌群促进母婴健康，有效预防产后出血的发生[12,35]。