硫酸镁、硝苯地平联合地西泮方案对子痫前期患者的疗效分析

周奋梅，高 琼，孔 艳，池振静

(南京医科大学附属淮安第一医院产科，江苏 淮安 223300)

子痫前期(preeclampsia，PE)又称先兆子痫，是指产妇在孕前血压正常，但在妊娠的20周后开始出现高血压、蛋白尿、水肿等症状，严重者还会出现抽搐、昏迷等症状，治疗不及时会严重危害产妇与胎儿生命健康[1-2]。PE在我国发生率为10%，近年来有上升趋势，临床上主要以降压、解痉等方法来控制患者病情，以保护产妇和胎儿，降低不良妊娠结局的发生。文献报道氧化应激平衡紊乱与PE的发生有关，此类患者血清中核因子E2相关因子(nuclear factor E2-related factor-2，Nrf2)浓度升高[3]。胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)参与胎盘血管的调控，其分泌减少与胎盘功能下降和PE的发生相关[4]。硝苯地平片是口服降压药，控制血压效果较好。硫酸镁是PE患者首选解痉药物，常与硝苯地平联合使用。但低剂量的硫酸镁降压效果欠佳且不能很好控制子痫发生，增大药量又极有可能导致患者镁中毒。地西泮为常用的镇静类药物，有较强的镇静与抗惊厥作用，对控制血压有显著疗效。然而，目前关于三种药物联合使用治疗子痫前期的研究较少。因此，本研究探讨联合用药对患者血压、血清Nrf2和PLGF浓度及妊娠结局的影响，旨在为临床治疗子痫前期的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月至2021年9月淮安市第一人民医院接收的105例子痫前期孕产妇为研究对象，采用随机数字表法分为联合治疗组(53例)和对照组(52例)。联合治疗组：年龄24～35岁，平均(30.22±1.17)岁；孕28～35周，平均(33.85±2.36)周。对照组：年龄24～37岁，平均(32.08±2.17)岁；孕28～35周，平均(32.12±3.02)周。两组孕产妇的年龄、入院孕周等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。该研究经院伦理委员会批准，所有研究对象知情同意参与研究。纳入标准：①符合《中华妇产科学》中子痫前期诊断标准者[5]；②单胎初产者；③年龄20～38岁；④入院孕周28～38周；⑤孕前产妇凝血功能正常；⑥既往未经过子痫前期相关治疗。排除标准：①怀孕期间存在吸烟、酗酒等不良嗜好；②对地西泮及硝苯地平过敏者；③孕前患有心脑血管系统疾病，或合并妊娠心脏病、肝炎、糖尿病等。

1.2 治疗方法

两组患者遵循医嘱，需卧床休息，保持清淡低盐饮食，每日早晚各一次检测患者血压。

对照组：给予常规治疗，5天为一个疗程。第1天：取20mL硫酸镁注射液(2.5g/10mL，国药准字H12020994)，用葡萄糖注射液稀释至100mL，30min内完成滴注，完毕后，取60mL硫酸镁注射液，用葡萄糖注射液稀释至250mL，以2g/h的速度进行滴注。第2～5天：取60mL硫酸镁注射液，用葡萄糖注射液稀释至250mL，以2g/h的速度进行滴注。静脉滴注的同时，每天服用硝苯地平片(10mg×100片，国药准字H14021988)，每日3次，每次1片。

联合治疗组：5天为一个疗程，和对照组用药方式相同，并在此基础上每天加服地西泮片(2.5mg/片，国药准字H21022887)，睡前1次，每次2片。

1.3 观察指标

1.3.1临床疗效评价

5天治疗结束后，参照《妊娠期高压疾病的诊断与治疗》[6]结合患者临床症状进行疗效评价，具体评价标准为①显效：临床症状基本消失，收缩压下降>30mmHg，舒张压下降>15mmHg，尿蛋白含量降低++；②有效：临床症状部分性消失，收缩压下降≤30mmHg，舒张压下降≤15mmHg，蛋白尿含量降低+；③无效：临床症状未改善，血压未明显降低，尿蛋白含量未降低。总有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%。

1.3.2患者24h动态血压

分别于治疗前和治疗5天后测量两组产妇血压(YXY-61电子血压仪，南京贝登医疗股份有限公司)，统计24h舒张压和24h收缩压(分别取平均值进行统计分析)。

1.3.3血清Nrf2与PLGF浓度检测

抽取产妇治疗前及治疗5天后空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清Nrf2和PLGF的浓度，试剂盒均购自武汉菲恩生物科技有限公司。

1.3.4孕产妇不良结局

统计胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及胎儿死亡的发生率。同时比较产妇不良妊娠结局：产妇引产、胎盘早剥、产后出血及终止妊娠的发生率。进行药物安全性评价：产妇呕吐、头晕、食欲下降等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效评价

联合给药组产妇的总有效率为92.45%，对照组产妇的总有效率为80.77%，联合给药组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.969，P<0.05)，见表1。

表1 两组孕产妇疗效评价[n(%)]

2.2 两组孕产妇血压比较

治疗前，两组孕产妇舒张压、收缩压比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组舒张压与收缩压均显著低于治疗前(t值分别为4.126、3.675、5.108、4.032，P<0.05)，治疗后，联合给药组的舒张压与收缩压均显著低于对照组(t值分别为3.531、3.373，P<0.05)，见表2。

表2 两组孕产妇治疗前后血压比较

2.3 两组孕产妇治疗前后血清Nrf2与PLGF浓度比较

治疗前，两组孕产妇血清Nrf2与PLGF比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清Nrf2均显著低于治疗前(t值分别为4.476、3.908，P<0.05)，血清PLGF浓度均显著高于治疗前(t值分别为3.547、3.776，P<0.05)。但治疗后联合给药组的血清Nrf2浓度显著低于对照组(t=2.263，P<0.05)，治疗后两组孕产妇血清PLGF浓度比较差异无统计意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组孕产妇治疗前后血清Nrf2与PLGF水平

2.4 围生儿不良结局

联合给药组的围生儿不良结局总发生率为3.77%，对照组的围生儿不良反应总发生率为15.38%，联合给药组的围生儿不良结局发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.107，P<0.05)，见表4。

表4 围生儿不良结局发生率[n(%)]

2.5 剖宫产及产妇不良妊娠结局比较

联合给药组剖宫产率为41.51%，对照组剖宫产率为48.08%，两组剖宫产率比较无显著差异(P>0.05)。联合给药组的孕产妇不良妊娠结局总发生率为20.75%，显著低于对照组的34.61%，差异有统计学意义(χ2=4.100，P<0.05)，见表5。

表5 孕产妇不良妊娠结局发生率[n(%)]

2.6 安全性评价

治疗期间，联合给药组出现2例头晕、2例食欲下降情况，不良反应发生率为7.55%。对照组出现1例呕吐、2例头晕情况，不良反应发生率为5.77%。两组不良反应发生率无显著差异(χ2=0.174，P>0.05)，且停药后症状均自行消失。

3 讨论

3.1 子痫前期病因及其治疗概述

虽然随着医学技术的不断发展与进步，我国产妇的死亡率与不良妊娠结局发生率逐年递减，但PE仍然是我国导致孕妇重要器官受损、早产、母婴死亡等不良妊娠结局的重要原因之一。PE是由于全身小动脉痉挛，导致动脉管腔狭窄，外周阻力增加引起的妊娠期血压持续上升的疾病，目前发生机制尚不明确。但大量研究显示孕妇年龄、家族遗传、氧化应激、妊娠合并其他疾病及机体免疫失衡均有可能引起PE的发生[7]。

3.2 硫酸镁、硝苯地平联合地西泮方案对子痫前期患者临床疗效

PE临床上一般以药物治疗作为首选，常选择硫酸镁和硝苯地平联合治疗。地西泮属于苯甲二氮类药物，常用于治疗癫痫、肌肉痉挛等，在子痫中也有应用。本研究结果显示联合给药组总有效率高于对照组(P<0.05)，提示地西泮与硫酸镁和硝苯地平联合用药可以提高PE患者的临床疗效。硫酸镁是治疗PE的首选药物，进入患者机体后，镁离子可以抑制乙酰胆碱释放，有效阻止神经与肌肉间的传导，起到缓解小动脉痉挛、降低血压、改善脑部缺氧的同时，还可以改善平滑肌痉挛，减轻抽搐等症状。硝苯地平属于二氢吡啶类药物，可以阻断钙离子内流并抑制钙离子释放，降低机体细胞膜上钙离子通道的敏感性，起到松弛血管平滑肌的作用，可以降低外周血管的阻力，起到降压的作用。本研究结果显示联合给药组的舒张压与收缩压均显著低于对照组，提示联合用药组控制血压效果更好。地西泮是中枢抑制剂，具有抗惊厥、抗焦虑与肌肉松弛的作用，间接改善外周血管阻力，与硫酸镁和硝苯地平联合应用可以更好的起到降低血压，缓解痉挛的作用。

此外，本研究还比较了两组患者妊娠结局，结果发现联合给药组的产妇不良妊娠结局总发生率为20.75%，显著低于对照组的34.61%，提示联合用药组可显著降低妊娠不良结局。王红等[8]研究结果显示硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮对重度子痫前期患者血压控制效果优于硫酸镁联合硝苯地平片。与之相似，李小宁等[9]研究显示，给予重度子痫前期患者硫酸镁、硝苯地平和地西泮联合用药可以减少不良反应，可改善母婴结局，以上结论与本研究结果类似。本研究还进一步观察了两组患者药物安全性，结果发现治疗期间联合给药组出现2例头晕、2例食欲下降情况，不良反应发生率为7.55%；对照组出现1例呕吐、2例头晕情况，不良反应发生率为5.77%。两组不良反应发生率无显著差异，且停药后症状均自行消失，提示硫酸镁、硝苯地平联合地西泮方案较为安全。

3.3 硫酸镁、硝苯地平联合地西泮方案对子痫前期患者血清Nrf2、PLGF浓度的影响

本研究结果显示治疗后两组血清Nrf2浓度均显著低于治疗前，而血清PLGF浓度均显著高于治疗前，且治疗后联合给药组的血清Nrf2显著低于对照组，提示联合用药组对于PE患者血清Nrf2浓度的降低更为显著。以往有研究表明对于重度子痫前期患者应用硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮进行治疗可缓解血管内皮损伤，这与本研究结果相似[8]。PE的孕妇由于胎盘缺血缺氧，会导致氧化应激反应，这不仅会损伤重要脏器功能，更重要的是可引发母体血管内皮功能障碍，进一步累及全身血管内皮功能[10]。Nrf2是抗氧化应激的敏感信号，在氧化应激过程中会起重要作用，PE导致产妇机体处于高度氧化应激状态，致使血清中Nrf2水平升高。PLGF是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族中的一员，其在妊娠期分泌增加，促进滋养细胞增殖和分化，诱导内皮细胞增殖和抗内皮细胞凋亡，最终保证胎盘血供和血管网的形成，有利于维持胎儿正常发育。PLGF分泌减少时，滋养细胞活性降低，胎盘血供和血管网形成受损，最终导致胎盘浅着床或缺氧、缺血，引起PE的发生和发展[11]。

综上所述，硫酸镁、硝苯地平联合地西泮方案对子痫前期患者的疗效优于硫酸镁联合硝苯地平，可显著改善患者的氧化应激，降低不良妊娠结局发生率，且安全性良好。但本研究选取的研究对象数量有限，仍需后续扩大样本量进行验证讨论。