自体肺移植技术的临床研究进展

李旭阳 徐进志

(哈尔滨医科大学附属第四医院，黑龙江省哈尔滨市 150000)

【提要】 全肺切除术和支气管袖状切除术是治疗中央型非小细胞肺癌的常规术式，但存在患者肺功能差不能耐受全肺切除术，或因为肿瘤广泛侵犯支气管和肺动脉而不能进行支气管袖状切除术的情况，故自体肺移植技术成为其替代技术。自体肺移植包括全肺切除、体外灌注和袖状肺叶切除，以及将剩余肺组织送入胸腔重新吻合，是对支气管袖状切除术的进一步拓展，或将成为治疗中央型非小细胞肺癌的希望术式。

全肺切除术是胸外科治疗部分Ⅲ期中央型肺癌或局部非小细胞肺癌且肿瘤大范围侵犯主支气管、肺动脉和肺静脉的常规术式[1]，但部分患者因肺功能差不能耐受全肺切除术而丧失手术机会，而支气管袖状切除术可使患者肺功能得到保留，提高其生活质量，已成为全肺切除术的替代术式[2]。然而当肿瘤侵犯肺血管时，由于需切除的肺血管过长，采用支气管袖状切除术会因肺动脉吻合张力过大而出现难以吻合的情况。为避免上述问题，自体肺移植技术可望成为治疗的希望术式。

自体肺移植包括全肺切除、体外灌注和袖状肺叶切除，以及将剩余肺组织送入胸腔重新吻合[3]，是对支气管袖状肺叶切除术的进一步拓展，其手术适应证：(1)患者不能耐受全肺切除术；(2)采用支气管袖状肺叶切除术时需要切除的支气管或肺动脉过长；(3)部分下肺静脉或周围心包受肿瘤侵犯, 但大部分肺叶无肿瘤浸润[4]。现对近年来自体肺移植的研究进展作一综述。

1 自体肺移植的发展概况

1963年Hardy等[5]进行了第一例自体肺移植手术并取得了成功，但患者随后死于支气管吻合口裂开导致的支气管胸膜瘘和继发感染。我国自体肺移植开展较晚，张国良等[6]在我国第一例自体肺移植手术中创造性地提出将下肺静脉移植于上肺静脉的残端，以此解决术中因肺叶切除过多而导致血管剩余较少，致使血管吻合困难的问题。随后许林等[7]提出对于心肺功能差、不能耐受全肺切除术的Ⅲ期中央型肺癌患者可以考虑进行自体肺移植。

根据日本胸外科协会的报道，自体肺移植术后的死亡率为0.8%，低于全肺切除术后的4.8%～5.0%[8]。虽然有学者提出自体肺移植的长期生存率与全肺切除术后的长期生存率无明显差异[9]，但由于对心肺功能较差的中央型肺癌患者行自体肺移植可较大限度地保存肺功能，因此被认为是此类患者的替代术式。

2 自体肺移植技术的应用范围

2.1 中央型肺癌 自体肺移植最早应用于肿瘤大范围侵犯主支气管、肺动脉和肺静脉的Ⅲ期中央型肺癌或局部非小细胞肺癌患者。当病变局限于一个肺叶时，术者可切除病变肺叶并将剩余肺叶重新植入胸腔中[10]；当病变位于两个肺叶或者其连接处时，可以采取延长式袖状肺叶切除术切除多个肺叶，并将基底段进行再植入[11]。Nakajima等[12]报告1例行自体肺移植手术的中央型肺癌患者，患者肿瘤位于右肺上叶且侵犯气管，对未受损的肺中、下叶行自体肺移植手术，患者术后24 d恢复正常生活。

2.2 肺动脉肉瘤 传统治疗肺动脉肉瘤的术式为全肺切除术。Nakajima等[12]分析了1例肺动脉肉瘤患者的病例，该患者右主肺动脉闭塞，并延伸至右叶间肺动脉，离体评估显示右下肺动脉腔内完整，因而对患者行右肺下叶的自体肺移植，患者术后1个月恢复正常生活，但14个月后死于肿瘤复发。

2.3 纵隔移位 纵隔移位会压迫支气管，导致呼吸困难。Shiono等[13]提出将塌陷的肺叶切除后，对剩余肺行体外灌注及通气等保存处理，随后可行肺再植入手术，上述操作可明显恢复塌陷肺叶的肺功能，同时可处理纵隔的异常移位情况。

2.4 支气管胸膜瘘 支气管胸膜瘘是支气管袖状切除术的常见并发症，且有着较高的死亡率[14]。Hamaji等[15]对1例行右肺上叶袖状切除术后并发支气管胸膜瘘的患者采取自体肺移植手术，但由于缺乏长期随访跟踪，难以获取自体肺移植手术治疗支气管胸膜瘘后发生支气管狭窄可能性的情况。

3 自体肺移植手术操作的关键

3.1 血管残端吻合 吻合技术是影响自体肺移植成败的重要因素。对支气管吻合使用4-0强生缝线PDS，肺动脉、肺静脉分别使用5-0 Prolene、4-0 Prolene缝线进行吻合，血管吻合完成即可建立血液循环[16-18]。但在吻合血管时可能会出现肿瘤侵犯范围较大而血管残留较少，导致血管吻合张力较大，此时可将下肺静脉移植于上肺静脉的残端，也可使用心包管作为延长肺静脉血管的材料。

3.2 支气管残端吻合 大多数自体肺移植手术失败的原因在于并发支气管胸膜瘘，因而在行支气管吻合时，应注意缝合间距及厚度。缝合完毕用神经拉钩逐条收紧缝线，膨肺试漏，吻合口应能耐受30 mmH2O的压力而不漏气，之后用大网膜包裹吻合口。对于支气管和血管的吻合顺序一般无明确规定，但有学者建议首先进行支气管吻合，这可以避免对静脉血管吻合的牵引力[19]。值得注意的是，行肺叶切除时支气管离断面的选择应考虑避免触及支气管缺血的危险区域，因而支气管离断面一般靠近肺上叶支气管平面。

3.3 灌洗液的选择 目前对自体肺保存温度、保存液的研究尚不明确。开展器官移植以来，Euro-Collins溶液及威斯康星大学溶液就被用作肺及其他器官移植的保存液。这两种溶液是细胞内液类型的保存液，其较高的钾离子水平可能导致肺动脉收缩。此外，低钾细胞外液型溶液、低钾右旋糖酐保存液已获得临床应用。日本开发的ET-Kyoto保存液含有100.0 mEq/L的钠离子和43.5 mEq/L的钾离子，在临床上的应用效果良好[20-21]。虽然目前肺移植使用的保存液较为多样，但尚未有多中心随机对照研究来比较不同保存液之间的优劣情况。值得注意的是，部分研究结果显示移植前未使用溶液进行保存、灌洗亦能取得肺移植的成功[22-23]。

3.4 肺缺血再灌注损伤及处理 相较于异体肺移植，自体肺移植没有异体排斥作用，但在自体肺移植手术中有肺血液循环暂停的过程，所以减少肺缺血再灌注损伤十分重要。在全肺取出后，肺组织进入缺血期，器官缺血始于代谢供给和需求之间的不平衡，最终会导致组织缺氧、细胞损伤或死亡。而恢复器官灌注是最佳的治疗方法，在手术中对离体肺组织进行逆行和顺行灌注，冲洗的总容积约为60 mL/kg，压力为10～15 mmHg，再灌注液中同时使用肝素和前列腺素以防止血栓形成。同时将肺适度扩张(大约50%)以维持肺泡复张，当患者肺功能较差时，还可进行离体肺通气。

然而，重建缺血肺的灌注也涉及炎症细胞或介质的激活，肺缺血可迅速导致细胞的级联反应，包括生命维持系统活动减少、能量耗竭等[24]。研究表明肺移植中局部缺血会导致相关血管内皮结构改变，如血管通透能力增强、肺血管扩张受损等[25-27]。此外，原发性移植物功能障碍是自体肺移植术后可能出现的一种急性肺损伤，具体表现为弥漫性肺泡损伤。这种损伤临床表现为严重的低氧血症和肺水肿，其增加了移植物远期功能障碍和闭塞性细支气管炎综合征的发生风险[28]。

为了避免在全肺取出过程中造成的缺血再灌注损伤，外科医生采用了如下保护性手段和保存策略：(1)根据低体温和缺氧可减少炎症反应和限制血管收缩的特点，将肺储存在含有保存液的塑料袋中，并置入冷却器，肺在4～8℃中可被保护长达8 h。(2)以低温、低钾和含有右旋糖酐的溶液对肺进行灌洗。(3)研究表明右美托咪定可抑制TLR4表达和降低白细胞介素-1β及肿瘤坏死因子-α的水平[29-30]；西地那非也可降低白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α的水平，减轻缺血再灌注损伤[31]。(4)吡非尼酮、活化蛋白C、秋水仙碱、亚甲蓝等都可以明显缓解肺缺血再灌注损伤[32-35]。

4 自体肺移植的术后给药及并发症

自体肺移植术后用药的目的是防止因肺缺血再灌注损伤出现支气管和微循环障碍。目前，尚无自体肺移植术后给药的指南和广为接受的用药方案，但我们可以通过近年来异体肺移植的研究结果，提供一些术后用药的选择。

4.1 肺表面活性物质 肺表面活性蛋白在维持机体健康方面起着重要作用，其通过降低肺泡表面张力和防止肺泡塌陷来保持肺的微观结构完整性，而肺表面活性蛋白在缺血期间减少，导致肺泡壁损伤[36]。因此，表面活性剂能明显改善肺移植后发生严重的原发性移植物功能障碍，但表面活性剂费用高，目前临床使用较少。此外,患者吸入表面活性剂有可能产生不良反应，而支气管镜下灌注过程中出现的短暂低饱和度情况，也限制了肺表面活性物质在肺移植中的使用[37-39]。

4.2 β2肾上腺素受体激动剂 β2肾上腺素受体激动剂是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要药物之一。β2肾上腺素受体分布于肺泡细胞，吸入β2肾上腺素受体激动剂可作用于多种肺组织，放松气道和血管，同时也可以升高环磷酸腺苷水平。因此β2肾上腺素受体激动剂也可用于治疗肺移植后的炎症反应[40-41]。

4.3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸不仅是一种抗氧化药物，而且是另一种抗氧化剂谷胱甘肽的前体，其能减少氧自由基的数量，同时也可通过恢复衍生内皮舒张因子的活性扩张血管[42-43]。有研究[44]显示,使用N-乙酰半胱氨酸的小鼠炎症细胞较少。

4.4 治疗性气体 已知有3种治疗性气体具有预防和治疗肺移植后缺血再灌注损伤的潜力：(1)一氧化氮。肺移植过程中肺血管功能障碍会导致诱导型一氧化氮合酶与内皮型一氧化氮合酶比值增大，而诱导型一氧化氮合酶主要在中性粒细胞中表达，其细胞毒性可加重移植后的肺血管功能障碍，因而在肺移植中控制一氧化氮的水平十分重要[45]。(2)一氧化碳。低浓度的一氧化碳在一些涉及缺血再灌注损伤和器官移植的动物实验模型中也被证明有效，包括通过上调抗炎细胞因子和缺氧诱导因子-1α的表达来减少炎症因子的释放[46]。(3)分子氢。分子氢一直被用作医疗领域的治疗性抗氧化剂[47]。由于分子氢具有通过Nrf2信号通路诱导抗氧化应激物质的能力，因而也可成为治疗肺缺血再灌注损伤的新策略[48]。

4.5 自体肺移植的术后并发症 自体肺移植相较于胸外科其他术式的手术耗时长、操作精细程度高、吻合支气管和血管较多，这些都可能导致术后出现如支气管胸膜瘘、动静脉血栓、吻合口狭窄等并发症。其中最常见的并发症为支气管胸膜瘘，发生支气管胸膜瘘一般需要切除移植肺。Hamaji等[15]曾报道过术后并发支气管胸膜瘘，开胸切除移植肺后患者可恢复正常。而术后肺静脉栓塞的主要原因可能是离体肺血管灌洗不当、静脉吻合口狭窄、血管扭曲或受压、抗凝不充分、离体肺再灌注损伤等。所以应在血管吻合时使用4-0 Prolene缝线，并注意避免吻合血管时出现扭曲现象。与此同时，支气管吻合处的弥漫性增厚会导致支气管术后狭窄。Inci等[49]对391例行支气管吻合的患者进行了统计，其中有4.9%的患者出现支气管狭窄。早期支气管狭窄可采取支气管镜下扩张术治疗。此外，还存在与其他常规肺移植类似的术后并发症，如肺不张、感染、水肿等。

5 结 语

目前，自体肺移植技术仍停留在开胸阶段，但最近Watkins等[50]使用达芬奇手术机器人完成了右肺上叶的支气管袖状切除术，其精准、细致的操作技术为自体肺移植的血管吻合开辟了微创手术的道路。因而自体肺移植与微创技术的有机融合将成为未来研究的新方向。

相较于全肺切除术，自体肺移植和支气管袖状切除术一样较大限度地保留了患者的健康肺组织。对于肿瘤侵犯血管或气管范围较大，不宜采用支气管袖状切除术的中央型非小细胞肺癌患者，自体肺移植能令其安全地完成手术；对于肺功能较差，或合并肺基础疾病的Ⅲ期中央型肺癌患者，自体肺移植成为可供选择的术式。但自体肺移植术后并发症发生风险较高，目前无法彻底的规避其术后并发症。同时，自体肺移植目前仍为通过传统开胸入路，手术创伤大、术中出血量大，术后应激反应较严重。而且其要求精准细致的血管吻合技术，对于离体肺灌注的灌洗液体及肺保护技术等均提出了较高的要求。

综上所述，支气管袖状切除术如今也可适用于胸腔镜及手术机器人操作，相信在不久的将来，以胸腔镜或达芬奇手术机器人为代表的微创技术，将以其精细的手术操作成为自体肺移植的发展新趋势。