双侧骶神经调节术在下尿路功能障碍疾病中的应用

张 鹏

(首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科，北京 100020)

骶神经调节术(sacral neuromodulation，SNM)是利用介入技术将低频电脉冲连续施加于特定骶神经，以此兴奋或抑制神经通路、调节异常的骶神经反射弧，进而影响并调节膀胱、尿道/肛门括约肌、盆底等骶神经支配靶器官的功能，从而达到治疗效果的一种神经调节技术[1-2]。该疗法作为针对多种下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)的微创、可逆和有效的二线治疗方法，目前已在中国大陆大规模正式开展十余年，越来越多的医疗中心加入到应用SNM治疗LUTS疾病的队伍中。为了更好的推动此项技术的应用及推广，国内尿控领域专家也分别在2014年和2018年两次发布中国专家共识详细介绍此项技术的特点及临床应用要点[3-4]。

目前SNM的经典适应证包括：①难治性急迫性尿失禁和尿频-尿急综合征；②特发性尿潴留；③大便失禁[5-7]。国内部分专家也将其应用于神经源性膀胱、盆腔疼痛综合征、间质性膀胱炎及慢性便秘等疾病中，取得了不错的疗效[3]。然而，临床普遍存在的一个问题是：在应用单侧骶神经调节疗法时，I期测试在所有病种中的有效率并不十分完美，而且在那些I期测试有效且植入了永久刺激器的部分患者中，随时间推移，也出现了疗效降低甚至消失现象，且无法通过调整参数或调试设备恢复疗效[8]，成为一直困扰SNM领域的难题。为此，有学者提出假设：既然骶神经分为左右两束，共同支配膀胱-尿道和结直肠功能，双侧骶神经调节是否能够比单侧调节更进一步提高治愈率和长期有效率且不降低其安全性呢？这一话题到目前仍存在不少争议，学术界也发表了一些应用双侧骶神经调节治疗相关疾病的文献，但结论不一。2018年的国际尿控协会关于SNM的指南指出：目前尚没有非常确切的证据证明双侧SNM疗效一定优于单侧SNM(证据级别3，推荐级别：C)[9]，国内SNM专家共识也指出：目前尚没有充分的临床证据证明双侧刺激优于单侧，双侧刺激仅适用于部分单侧测试无效的患者[4]，本文针对这一话题进行文献复习及分析，并提出笔者的一些意见与大家分享。

1 双侧SNM的可能作用机制及相关动物及人体实验结果

1.1 已有的动物实验均证实双侧刺激在抑制膀胱收缩方面效果比单侧刺激更好因为双侧骶神经都参与支配盆腔脏器功能，理论上存在双侧SNM效果更好的可能性，部分学者试图通过动物实验证实这一假设。SCHULTZ-LAMPEL[10]选择了10只雌性猫，行L6～S3椎板切除术后，通过S2神经分离刺激实验再现了骶神经刺激的临床情况，记录膀胱、周围神经、足部及盆底横纹肌反应，结果显示双侧刺激较单侧刺激均能够以较低的刺激强度起到更好的抑制膀胱收缩的目的(与单侧刺激相比，双侧刺激膀胱压力降低33%±4%)；这意味着双侧刺激能以更低的刺激强度起效；并减少可能不利的电刺激副作用和潜在的神经损伤，且延长电池寿命。KAUFMANN等[11]选用8只Göttinger 迷你猪诱导出逼尿肌亢进，并随机给予持续5 min的右侧、左侧、双侧开机刺激，刺激参数为2 V、 20 Hz、200 μs，采用尿动力学评估每秒内逼尿肌收缩次数及幅度。结果显示：双侧刺激抑制自主逼尿肌收缩幅度和数量均明显好于单侧刺激，表明双侧刺激在抑制膀胱过度活动症(over active bladdet，OAB)方面明显优于单侧刺激。SU等[12]以定量刺激方式分别对小鼠L6脊髓神经(spinal nerve，SN)分组进行单侧或双侧刺激，观察对膀胱节律性收缩的影响，其将电极放置于小鼠的单侧或双侧L6神经根(n=159)，并经尿道将插管置入膀胱，灌注盐水诱发膀胱节奏性收缩，后续观察到10 Hz双侧连续刺激10 min，膀胱收缩频率显著降低[(0.63 ± 0.04 )次/min降低到(0.17 ± 0.09)次/min]；而10 Hz单侧刺激或左右交替刺激，连续刺激10 min/20 min，抑制膀胱收缩的效果均低于双侧刺激，结果提示：①双侧刺激可产生明显抑制膀胱收缩的效果，即可能刺激更多的神经细胞，能更有效的抑制膀胱不稳定收缩；②同时双侧刺激比较单侧刺激，可以在较低刺激强度时，以更多样化的刺激模式维持同样的抑制效果，即双侧刺激能够以更低的电压达到预期效果，具体到临床中，就是可能会够延长电池的使用寿命。

1.2 人体研究初步阐释双侧刺激的可能的理论基础CARLUCCI等[13]通过完整的人体骶神经根活体定位电生理学研究证明膀胱支配神经有显著的水平和垂直变异，双侧刺激可能效果更好。MATZEL[14]的个案报道显示1例48岁男性患者直肠癌术后出现大便失禁，植入双侧骶神经刺激电极，在相同刺激强度下，左侧、右侧括约肌肌电反应明显不同。以上研究证明了双侧骶神经分布存在不对称性，双侧刺激覆盖面更广，疗效可能更显著。这为双侧骶神经调节的进一步临床应用提供了部分人体理论基础。

2 双侧SNM治疗下尿路功能障碍临床应用的有效性和安全性研究

本节归类和总结文献，评估临床应用双侧SNM治疗下尿路功能障碍的有效性和安全性。

2.1 双侧SNM治疗储尿期功能障碍及盆腔疼痛疾病一些研究证明，通过植入双侧骶神经调节系统的方法可以增加治疗膀胱过度活动、间质性膀胱炎/膀胱(盆腔)疼痛综合征及便失禁的治疗效果[14-17]。HOHENFELLNER等[15]的研究最早揭示了双侧SNM可以有效治疗LUTS:在没有倒刺电极的年代，他们对11例患者(其中5 例急迫性尿失禁，6例逼尿肌无力尿潴留)，采用骶椎板切除术将双电极直接捆绑连接到双侧S3 神经进行测试，尿动力学的平均随访时间为 13 个月，结果显示4例患者出现较严重的并发症，但是在随访的10例患者中，神经源性膀胱后遗症均明显减轻(50% 或更多)，其中5例患者的症状完全缓解。ZABIHI等[16]采用双侧骶尾部硬膜外腔S2-S4神经调控治疗顽固性慢性盆腔疼痛和间质性膀胱炎，手术前后，通过视觉评分量表(visual analogue Scale，VAS)和O′Learysant 评分(包括ICSI和ICPI评分)评估疼痛，尿频-尿急和夜尿。 77%(23/30)患者中测试期有效并接受了双侧刺激器永久植入手术，其中ICSI和ICPI评分分别改善了35%(P=0.005)和38% (P=0.007)，VAS改善40%(P=0.04)。作者认为双侧骶神经刺激能够包括更多的神经组织在内从而起到良好的效果，对于顽固性盆腔疼痛和排尿障碍是一种可选的治疗方式。STEINBERG[17]对15例患有IC和便失禁的接受了双侧SNM的患者进行了为期14.1个月的随访后发现，其尿频-尿急、膀胱-盆腔疼痛均有明显缓解(P<0.001)，其中4例同时合并便失禁的患者也有明显改善(便失禁次数每天减少2.75 (P<0.01))。以上研究数据显示了在一部分神经源性膀胱、顽固性尿频-尿急和盆腔疼痛的患者中双侧SNM能起到很好的治疗效果。

2.2 单、双侧SNM治疗储尿期功能障碍及盆腔疼痛疾病的比较VAN KERREBROECK等[18]认为：尽管有动物实验和临床证据表明双侧SNM可能会提高总疗效，但随机对照研究尚无法充分证明单侧与双侧SNM存在显著差异。但是在某些个体中，却又只有双侧SNM 才能缓解症状。因此，他们建议如果单侧SNM测试期无效，应考虑再次进行双侧试验。进一步的长期随访临床研究将有助于确定哪些患者可以从具有更高特异性的双侧刺激中受益。MARCELISSEN等[19]评估了单侧SNM无效患者应用双侧SNM是否会有效？他们纳入了15例SNM单侧刺激治疗无效的患者，均植入对侧电极。随机双盲采用对侧刺激、双侧刺激模式，并连续记录3 d排尿日记。结果显示：共4(4/12)名患者测试效果良好，1例患者拒绝接受第二个脉冲发生器(InterStim 3023)，3名患者选择植入(InterStim 3023),长期随访12个月后，这3名患者均对治疗效果满意。PHAM等[20]回顾性分析了单侧对比双侧电极测试对二期转化率的影响，他们报告了124名(20名男性、104名女性)接受 I 期测试的排尿功能障碍患者，患者根据医师意愿被分为两组：单侧刺激和双侧刺激，研究主要评价指标为测试期转为永久植入的患者比例。结果显示：55人接受单侧刺激，69人接受双侧刺激。可转化永久植入患者：单侧vs.双侧：58%(32/55)vs.76%(53/69)有显著性差异，而伤口感染率：单侧vs.双侧：3.6%vs.4.3%无显著性差异。值得注意的是其中表现为尿急/尿频症状的患者其单/双侧比较有显著性差异[60%(24/40)vs.80%(44/55)，P=0.04],而表现为非梗阻性排尿困难的患者，单/双侧比较无显著性差异[57%(8/14)vs.62%(8/13)P=0.92]。这一研究进一步显示了双侧骶神经可能存在明显功能差异性，双侧SNM对于储尿期症状更有效，而排尿困难患者的效果需要更大量的数据进行证实。也有其他文献提出了不同意见[18,21]：VAN KERREBROECK等[18]的研究显示储尿期急迫性尿失禁双侧、单侧治疗间无显著性差异，但是又确实有2例特发性尿潴留患者有在双侧SNM下才能完成排尿，其长期疗效稳定(残余尿<100 mL)。该研究显示了双侧SNM的异质性特点。WAGNER等[21]设计了一个多中心、平行、随机、开放性预试验，治疗原发性OAB患者(双侧n=28和单侧n=27)，测试1个月，后续结果显示尿频、尿急、尿失禁等症状的改善及二期植入率无明显差别，双侧SNM患者并发症发生率高于单侧患者；尿流率评估结果无明显差别，与单侧SNM相比，双侧SNM似乎并没有提高植入成功率。

综合以上文献结果：双侧SNM相比单侧SNM，似乎对改善储尿期症状更有优势，对于单侧测试失败的患者可以尝试双侧SNM以提高疗效，但因未能取得绝对的证据支持，还需要更大量的临床随机对照研究加以证实。

2.3 双侧SNM用于排尿期功能障碍类疾病是否确有优势？非机械梗阻性排尿困难普遍认为与患者心理及支配排尿的神经功能紊乱有关，单侧SNM是临床最常用的治疗方式，但是基于上述的解剖基础，同时调节双侧骶段神经有可能出现效果的累积，故对于非机械梗阻性的特发性尿潴留患者，有学者认为双侧SNM疗法效果要优于单侧SNM[22]。MARY[23]前瞻性研究了双侧SNM在单侧神经调节治疗失败的特发性尿潴留患者中的效果，5(5/8)例患者植入后症状明显改善并行Ⅱ期植入，长期随访显示2/3的功能性梗阻症状明显改善。而PHAM[20]提出了相反的意见：其研究对诊断分类后，非梗阻性尿潴留中，单侧和双侧SNM中分别有8(8/14)和8(8/13)例患者接受了二期植入(P=0.92)，提示对于非梗阻性尿潴留，双侧SNM并无明显优势。

3 展 望

总的来说，由于双侧骶神经共同支配盆腔脏器，双侧SNM在理论上存在提高疗效的可能，基于目前文献结果，很多研究在解剖、动物实验基础及临床应用层面均显示了令人鼓舞的证据，但是在细分疾病领域及某些研究中也显示一些不支持双侧SNM应用的证据，这就需要后续更大规模、设计良好的研究加以进一步证实。除此之外，基于现阶段的植入系统，双侧SNM尚存在较多争论，诸如植入耗材费用增加、手术时间延长、创伤增大等问题；非梗阻性尿潴留疾病I期测试起效时间较OAB、尿频等疾病更长，那么不同参数所需测试时间较长；这些问题可能需要新的产品出现(例如“一拖二”的新型刺激器面世)或远程程控技术的应用才有可能得到更好的解决。我们期盼技术和产品的进步推动此项临床技术的进步，从而更高效地治疗LUTS。