视网膜静脉阻塞性黄斑水肿复发因素的研究进展△

2022-12-06梁雁雁贾志旸

眼科新进展 2022年7期

梁雁雁樊芳贾志旸

1 年龄

患者的高龄状态被认为是影响ME复发一项重要因素，对基线时患者年龄与复发进行相关性分析显示，往往越高龄，ME越容易复发[6-8]。其原因可能与老年患者在视网膜动静脉交叉处的静脉狭窄更明显[9]，因此在RVO发作后会遭受更严重的视网膜循环障碍，从而导致ME的反复复发。

2 病程

病程指从ME的症状出现到初次行玻璃体内注射药物的时间间隔。目前针对何时行玻璃体内药物注射仍然存在争议。在以往的研究中，建议观察2～3个月后再进行初始治疗，因为一些继发于BRVO的ME无需任何治疗即可自发恢复视力[10]。Yasuda[11]研究发现，在ME的症状出现后至少2个月内开始行玻璃体内注射抗VEGF药物可能能够有效避免ME的复发。但也有研究认为，应该及早对ME进行干预治疗，以改善患者症状和减少复发。Yamada等[12]回顾52例BRVO相关性ME患者分析其复发相关因素，发现早期的抗VEGF治疗可能能够抑制ME的复发，病程越长越容易出现黄斑囊样水肿的复发，但是相关的机制仍不清楚。在先前的报道中认为RVO的抗VEGF治疗减少了视网膜非灌注的发生，并且可以消除视网膜缺血导致高水平VEGF促进视网膜缺血恶化的正反馈通路[13]。这提示早期的抗VEGF治疗可以降低疾病急性期的VEGF水平，打断VEGF的正反馈通路，从而抑制ME的复发。

3 黄斑区形态变化对RVO继发ME复发的影响

依据对基线时OCT图像将ME分为四种类型：(1)浆液性视网膜脱离，视网膜增厚伴视网膜下液；(2)黄斑囊样水肿，视网膜增厚，具有低反射的视网膜内囊性区域；(3)海绵样ME，弥漫性视网膜增厚，具有海绵外观的视网膜层；(4)混合型，混合性浆液性视网膜脱离合并黄斑囊样水肿[14-15]。在以往的研究中发现，抗VEGF治疗ME的有效性还取决于ME的形态，其中海绵样弥漫性ME对抗VEGF药物治疗反应效果最佳，囊样水肿及混合型居中，浆液性视网膜脱离对抗VEGF治疗反应效果最差，需要更多次数的玻璃体内注射[16]。这提示不同形态的ME可能伴随不同的病理生理过程,对治疗的反应也不尽相同。Tilgner等[17]研究发现，在接受抗VEGF药物治疗的BRVO患者中，黄斑囊样变性可作为ME即将复发的早期指标，所以利用OCT对注药患者黄斑区结构进行定期随访观察对于早期发现和积极治疗十分重要。

4 黄斑区超微结构变化对RVO继发ME复发的影响

4.1 黄斑中央凹视网膜厚度已有大量关于RVO继发ME的研究证实，基线时黄斑中央凹视网膜厚度与ME的复发呈显著正相关[6,8,11]。往往黄斑中心凹的视网膜厚度在注射抗VEGF药物后会在短时间内变薄，但有部分患者会在不同时间间隔后再次升高，如果基线时黄斑中心凹视网膜厚度越高的患者，则需要重复注射抗VEGF的风险就越高[7]。

4.2 视网膜内层结构紊乱视网膜内层结构紊乱(DRIL)是指无法识别神经节细胞-内丛状层复合体、内核层和外核层之间的分界程度[18]。DRIL最初被报道是预测糖尿病性ME预后的生物标志物[19]，后来认为它与视网膜异常的血流有关[20]。Suzuki等[21]研究发现，中央凹颞侧视网膜内层结构紊乱的存在是BRVO继发ME复发的独立危险因素。由于它与血流异常的相关性，所以人们认为受DRIL影响区域可能经历了持续的缺氧，导致VEGF过表达，从而使ME反复出现。Costa等[22]在一项为期3年的随访研究中也证实DRIL是ME复发的重要危险因素，在RVO性ME的病理生理过程中具有重要作用。

4.3 高反射灶既往认为高反射灶(HDRS)是视网膜屏障破坏后脂蛋白外渗的形态学表现[23]。现在多认为HRD与视网膜的炎症反应有关，是小胶质细胞被激活并聚集所形成的[24-26]。因为聚集的小胶质细胞反映视网膜炎症增加，而HRD显示聚集的小胶质细胞，所以HRD数量的增加可能表明视网膜中激活的炎症过程。Chatziralli[27]等曾报道，HDR与 ME 患者较差的视力之间具有相关性。 Hwang等[28]研究结果显示，对于RVO或DR所致的ME患者，HRD数量可以作为对抗VEGF注射或地塞米松植入物治疗反应的预测指标。其中，在抗VEGF治疗无反应者中观察到HRD数量高于有反应者；与之相比，在地塞米松植入物反应者中观察到HRD数量高于无反应者。这提示，HRD与炎症之间具有相关性，所以在反复复发的ME患者中，需要考虑不同致病因素在疾病中所占据的主导地位，综合考虑后为患者提供确实有效的治疗。对于HRD能否真实反映ME的复发，目前还需要大量的临床研究去证实。

5 视网膜血流变化对RVO继发ME复发的影响

有学者认为，视网膜血流的变化以及视网膜无灌注区变化也会影响RVO性ME的复发。Hasegawa等[8]研究结果显示，初始玻璃体内注药后黄斑区血管密度减少程度可能是预测BRVO患者ME复发次数有效的方法。注射药物后黄斑区血管密度减少较多则ME复发次数较少，其原因可能是：(1)黄斑区毛细血管损失会导致渗漏源消除，毛细血管减少，从而导致渗漏减少，ME减轻[29]；(2)黄斑毛细血管损失较大会使视网膜内层变薄、耗氧量减少，如果视网膜内层萎缩，则分泌的VEGF水平也会减少，VEGF与黄斑水肿的发生密切相关，从而减少了ME的复发[30]。Noma等[31]利用激光散斑血流成像(LSFG)测得视网膜闭塞和非闭塞区域动静脉相对流量(RFV)，发现闭塞区域的静脉在ME复发组和非复发组之间显示出显著差异，这一发现表明闭塞区域静脉中RFV的降低可能与ME的复发相关。因此，视网膜中血流的变化可能是ME复发的一项预测指标。Yoo等[14]观察BRVO患者术前眼底荧光素血管造影(FFA)，结果显示黄斑中心1 mm范围内视网膜无灌注区的面积超过一半以上，行玻璃体内注射抗VEGF药物后6个月内容易再次复发。Choi等[32]利用OCTA评估BRVO性ME患者的视网膜浅层毛细血管丛(SCP)和视网膜深层毛细血管丛(DCP)不同区域(糖尿病视网膜病变研究中的NPA1和NPA3)的非灌注面积，结果显示SCP的NPA3和DCP的NPA1均与ME的复发相关。

6 眼内细胞因子对RVO继发ME复发的影响

据大量研究报道证实，VEGF在RVO相关ME的发病机制中起着重要作用，也因此让抗VEGF药物成为全球ME的一线治疗方法[33-34]。但是，大多数RVO患者在注射一剂抗VEGF药物后会出现ME的复发，且复发频率不一[35]。这表明除VEGF外，仍可能存在其他细胞因子与ME的复发相关。 Noma等[6]对BRVO相关性ME患者的房水细胞因子进行检测发现，可溶性血管内皮生长因子受体 1(SVEGFR-1)、血小板衍生生长因子-AA(PDGF-AA)、可溶性细胞间黏附分子 1(sICAM-1)、白细胞介素(IL)-6(IL-6)和IL-8水平在反复发作的ME患者中均增高，其中PDGF-AA水平与患者玻璃体内注射雷珠单抗的次数呈明显的正相关。他们随之还发现，注射雷珠单抗后复发组的胎盘生长因子(PIGF)、sICAM-1、IL-6、IL-12和IL-13的水平与基线时相比未见显著变化[36]，这表明持续性炎症可能影响RVO性ME患者的复发，此时单纯的抗VEGF治疗可能并不能解除患者的ME，可能需要额外的治疗，如类固醇激素。炎症细胞因子不仅仅参与了RVO继发ME的形成，还与ME的严重程度和复发有关[37]。

7 治疗方式对RVO继发ME复发的影响

单用抗VEGF、类固醇激素及激光等治疗，可能对ME的控制能力有限。ME的发生机制十分复杂，包含多种因素，所以一些研究着手于联合治疗来对抗RVO继发性ME,试图使患者获得更多的视觉增益。研究表明，抗VEGF和激光疗法的组合可有效减少RVO相关的ME，并且与单独使用抗VEGF药物相比，可显著减少注射抗VEGF药物的次数[38-39]。Giuffrè等[40]将抗VEGF药物和皮质类固醇药物联合用于RVO继发性ME患者，发现对反复单一用药但ME持续存在的难治性ME患者，早期转向联合治疗可能有助于预防不可逆的视网膜损伤，从而使患者获得更好的视力预后。Feng等[41]联合使用玻璃体内注射抗VEGF、口服糖皮质激素和激光光凝联合治疗可使继发于RVO的ME患者视网膜功能和解剖结构得到快速改善。这种联合治疗可能能从多方面抑制ME，减少ME的复发。但具体的作用时机和效益还需要更多的研究去论证。