非侵入性脑刺激技术对弱视治疗的研究进展△

宋唯琦 王 英 邹云春

弱视是一种严重影响视觉功能的神经发育障碍性疾病，主要由视觉发育过程中异常的视觉行为(如单眼斜视、未矫正的屈光参差、未矫正的高度屈光不正、形觉剥夺)所引起，若不及时治疗可造成患者永久性视力损伤[1]。大量研究表明[2]，弱视的发生发展与视皮层功能低下密切相关，单眼弱视患者大脑两侧视皮层功能存在抑制性失衡。临床中重新激发视皮层可塑性，减少双眼间的相互抑制成为弱视治疗的新方向。目前临床上大多通过改变大脑的视觉输入来治疗弱视(如屈光矫正联合遮盖疗法)，即通过强行改变视觉输入、降低双眼间的抑制作用来治疗弱视[3]。但是存在部分患者依从性差且治疗效果会随着年龄增长而下降的现象。非侵入性脑刺激技术是一种客观物理疗法，可通过调节神经兴奋性来重新诱发视皮层可塑性[4]。因其具有安全无创、使用便捷及不良反应轻微等特点，在弱视治疗方面具有良好的应用前景。本文就近年来国内、国际有关非侵入性脑刺激技术对弱视治疗的研究进展作一综述。

1 非侵入性脑刺激技术对视皮层可塑性的影响

1963年Wiesel等[5]提出“视觉发育关键期”这个概念，指出“视觉发育关键期”的长短是由视皮层可塑性决定的。近年来研究显示，视皮层可塑性受到兴奋性神经递质和抑制性神经递质(E/I)比值的影响，即随着年龄的增长，兴奋性和抑制性神经回路逐渐发育成熟，E/I比值降低，视皮层可塑性被抑制，从而影响弱视的治疗效果[6-7]。临床上弱视治疗具有显著的时限性，在视觉发育关键期内疗效明显，超过关键期的患者使用传统弱视治疗方法(如遮盖疗法)往往效果不佳。因此，提高E/I比值，重新激活“被抑制”的视皮层可塑性是目前治疗弱视的热点和难点。

近年来越来越多的动物实验和临床研究表明，视皮层可塑性可以被重新激活[8]。非侵入性脑刺激技术可通过调节神经兴奋性重新激发视皮层可塑性[9]。Sabel等[10]研究发现，在部分视觉系统损伤的患者中采用非侵入性脑刺激技术可降低损伤部位周围高度兴奋组织的抑制作用，提高损伤部位的组织兴奋性。还可通过改善突触结构升高神经营养因子活性，降低抑制性神经递质浓度来改善由视觉系统损伤所造成的功能障碍。由此Sable团队提出“剩余视觉激活理论”，认为视觉系统损伤后具有可塑潜力，通过刺激可诱发长时程改变或强迫神经网络同步性放电，增加传入障碍处神经元之间的敏感性、提高损伤组织的可塑性。而“剩余视觉激活理论”的提出给我们提供了一个启发式的框架来解释研究中发现的现象。

常见的非侵入性脑刺激技术包括经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)、经颅随机噪声刺激(tRNS)和经颅磁刺激(TMS)。非侵入性脑刺激技术的作用效果可分为在线效应(刺激过程中产生的效应)和离线效应(后效)，后效是激活视皮层可塑性的关键因素，而不同非侵入性脑刺激技术产生后效的机制也不同[4]。

2 tDCS

2.1 作用机制tDCS是通过两个或多个电极将弱直流电(1～2 mA)应用到头皮上，从而在细胞膜上增加一个电场力来改变膜电位的大小。研究表明，阳极tDCS可以使膜电位去极化，兴奋相应的大脑区域，而阴极tDCS则起着相反的作用[11]。Nitsche等[12]通过药物阻断电压依赖性Ca2+和Na+通道后发现，阳极tDCS的作用被消除，而阴极tDCS基本不受影响，这说明影响离子通道的开放是tDCS发挥作用的原因之一。Farahani等[13]对离体的动物神经进行阳极tDCS刺激发现，阳极tDCS可诱发长时程增强来增加神经可塑性。研究人员通过磁共振波谱发现阳极tDCS可降低局部抑制性神经递质浓度，而阴极tDCS则降低兴奋性神经递质水平[14]。因此，tDCS可通过改变膜电位来诱发长时程变化，最终通过影响E/I比值来激发神经可塑性。研究人员通过动物实验和临床研究验证了tDCS对皮层可塑性的影响[15-17]，并可重新激发老年患者运动皮层可塑性[18]。

2.2 在弱视治疗中的应用

2.2.1 阳极tDCSCastao-Castao等[19]通过对成年弱视大鼠进行阳极tDCS治疗，采用悬崖测试任务来评估深度知觉，正电子发射断层成像评估tDCS对视皮层和皮层下神经活动的影响。连续治疗8 d后发现，弱视动物的深度知觉得到改善，达到对照组水平。正电子发射断层成像数据显示，弱视大鼠左右视皮层中氟代脱氧葡萄糖摄取不对称，经tDCS治疗后这种不对称消失。该研究首次在弱视动物模型中证实阳极tDCS对视皮层代谢功能的影响作用。

此外，Spiegel等[20]对13例成年单眼弱视患者进行阳极tDCS治疗，并通过Gabor贴片在刺激前、刺激后即刻和刺激后30 min进行对比敏感度检测发现，阳极tDCS刺激弱视患者视皮层可以暂时提高弱视眼对比敏感度。Ding等[21]对21例成人单眼弱视和27名正常人(年龄19～30岁，平均年龄23.0岁，女21名)分别完成了阳极和假tDCS的治疗，并在刺激前(基线)、刺激后和刺激后30 min检测视觉诱发电位(VEP)和对比敏感度。结果显示，阳极tDCS可暂时提高患者VEP振幅和对比敏感度，假tDCS无影响。因此，阳极tDCS对弱视患者视皮层具有兴奋作用，可改善弱视患者弱视功能。

2.2.2 阴极tDCSSpiegel等[20]也对弱视患者进行了阴极tDCS治疗，发现阴极tDCS对弱视患者的对比敏感度并无明显影响。而Ding等[21]通过对弱视患者进行阴极tDCS治疗，发现阴极tDCS可降低患者VEP振幅和对比敏感度。为进一步探索阴极tDCS的作用，Bocci等[22]通过对12例成年单眼弱视患者(平均年龄26岁)的健侧视皮层进行阴极tDCS和假tDCS治疗，并在治疗前(基线)、治疗后即刻和治疗后1 h进行视敏度和VEP检测,发现弱视眼的视敏度和VEP振幅相对于基线水平有所提高，而假tDCS没有影响，证实了阴极tDCS具有抑制作用。即阴极tDCS可通过抑制健侧视皮层的兴奋性，降低胼胝体对弱视患者视皮层的抑制作用，从而使弱视患者视皮层功能得到改善。因此，阴极tDCS对弱视患者视皮层具有抑制作用；而联合阴极和阳极的tDCS治疗对弱视患者是否会有更好的效果，后续仍需进一步探索。

3 tACS

3.1 作用机制tACS和tDCS一样具有基本的电极，但tACS施加的是正弦交流电。在tACS振荡的前半个周期内，一个电极作为阳极，另一个作为阴极，在后半个周期中情况将颠倒，平均而言膜电位不受tACS影响。tACS不是单一地刺激或抑制视皮层活动，tACS的主要目标是影响脑电波；即通过特定频率的交流电来诱发大脑神经网络同步[23-24]。例如tACS正弦波可通过调节脑电波的振幅和/或相位，强迫神经网络同步放电。长时间的大脑神经网络同步可以提高受损部位的可塑性，改善大脑功能障碍[25]。

Gall等[26]和Bola等[27]通过对视神经损伤引起的眼盲进行tACS治疗，结果显示tACS改善了脑电波水平和视野范围。由此推测，tACS诱发的神经网络同步改善了由视神经损伤造成的脑电波失衡，其可激活视神经可塑性、改善视野，进一步证实了tACS对神经可塑性的调节作用。

3.2 在弱视治疗中的应用国内任冬冬[28]和韩丽霄[29]通过对弱视小鼠在视觉发育关键期和关键期后进行交流电刺激，发现刺激后弱视小鼠VEP振幅提高，并且眼优势柱重新从非剥夺眼向剥夺眼转移。该研究未对小鼠其他视功能进行检测，但弱视小鼠VEP振幅的提高也提示交流电刺激可改善小鼠大脑神经网络的同步性；然而其对弱视患者视功能的改善作用仍需进一步探讨。

4 tRNS

4.1 作用机制tRNS也是一种交流电技术，和tACS不同的是其刺激频率在0.1 Hz至640.0 Hz的振荡频谱内随机变化，分为高频tRNS (100.0～640.0 Hz)、低频tRNS(0.1～100.0 Hz)和全频tRNS(0.1～640.0 Hz)。tRNS并不会和tACS一样影响脑电波，它的作用机制和tDCS类似[30]。

Fertonani等[31]研究表明，tDCS和tRNS这两种不同的刺激方案会对视觉系统产生不同的影响，认为高频tRNS在诱导神经可塑性方面比tDCS更有效。首先，高频tRNS是一种重复的阈下刺激，它会诱导神经膜电位的叠加总和，当总和电位达到阈上刺激时就会引发动作电位，称为随机共振。其次，高频tRNS产生的电场在随机交替的频率下不断变化，不会使离子通道发生稳态。相反地，使用tDCS时，神经元被放入一个恒定的电场中，这将导致膜电位适应该电场并重新形成一个新的“静息”状态。因此，可以认为高频tRNS的作用机制是基于反复的阈下刺激来阻止膜电位的稳态。这种效应会加强神经元之间的传递，增强神经网络的活动。

4.2 在弱视治疗中的应用

4.2.1 全频tRNSDonkor等[32]收集19例斜视性和屈光参差性弱视患者进行研究，患者年龄在20～59岁之间，使用全频tRNS对弱视患者视皮层进行刺激，为期5 d，每天5次。分别在刺激前、刺激期间、刺激后即刻、刺激后30 min进行对比敏感度检测。结果表明第1天治疗对比敏感度改善明显，但随后几天对比敏感度治疗效果和每天的基线相比无显著差异。提示tRNS可短期改善患者对比敏感度，并不能对对比敏感度产生累积效应。原因可能是tRNS持续诱发视皮层兴奋会将最佳刺激强度向低水平转移，如果刺激强度保持不变，则整个刺激阶段的tRNS效应会减弱，推测在各个阶段逐渐减少刺激强度可能是一个解决方案，但需要进一步探索。

4.2.2 视知觉训练联合高频tRNSCampana等[33]收集了7例屈光参差性弱视患者进行研究，患者年龄在26～52岁之间，采用视知觉训练联合高频tRNS治疗，为期2周，共8次，每次约45 min，总训练时间约6 h。结果发现患者对比敏感度和视敏度均有提升，提示短期视知觉训练联合高频tRNS治疗能改善弱视眼的视觉功能；但该研究并没有设置假刺激对照组，并不能说明高频tRNS治疗的作用。

Moret等[34]通过对20例年龄在27到56岁的弱视患者(平均年龄44岁)进行8 d短期视知觉训练联合高频tRNS治疗，加入了假刺激对照组。结果显示，两组患者的对比敏感度均有显著且相似的改善；然而对于视敏度，仅在视知觉训练联合高频tRNS组中观察到显著改善，弱视眼的平均视敏度提高了0.19 (logMAR)。因此，该研究证实了视知觉训练可影响对比敏感度，而视知觉训练联合高频tRNS不仅可改善患者对比敏感度，并可提高视敏度。

为进一步探究视知觉训练联合高频tRNS对视功能的长期影响，Herpich等[35]通过对典型的慢性皮质性失明患者进行为期10 d的视知觉训练联合高频tRNS，结果发现患者的视知觉显著改善，并且其改善效果维持了6个月，证实了视知觉训练联合高频tRNS可长期改善患者视觉功能。综上，视知觉训练联合高频tRNS在短时间内就可对视功能产生长期影响，是一种有广阔前景的弱视治疗方案。

5 TMS

5.1 作用机制TMS由Baker等[36]研究者提出，其原理是通过线圈引导产生磁场，当磁场迅速变化时，就会产生环形电流。虽然TMS所产生的磁场力可被脑外组织(头皮、骨骼、脑膜)所减弱，但仍能产生足够的电场力使浅表轴突去极化并激活皮层网络。

当前TMS技术根据不同的刺激频率和强度主要分为重复经颅磁刺激(rTMS)、θ爆波刺激和节律性经颅磁刺激。而在使用rTMS诱发神经可塑性时，一个重要的决定因素是选择何种刺激频率。一般认为低刺激频率(低于1 Hz)会诱发长时程压抑，较高的刺激频率(大于5 Hz)则会诱发长时程增强[37]。θ爆波刺激[38]是在rTMS的基础上提高脉冲频率，可显著缩短刺激时间，分为间歇性TBS方案和连续TBS(cTBS)方案。而最近的一项研究则是根据已知的脑电波来选择频率，即通过促进大脑神经网络的同步来提高神经元之间的连通性，这种方法为节律性经颅磁刺激[39]。由于在TMS中，刺激频率和强度是决定磁场变化和电流效应的主要因素，因此不同的经颅磁刺激方案产生的后效和治疗效果是不一样的。

5.2 在弱视治疗中的应用

5.2.1 rTMS人们研究发现在初级视皮层应用rTMS(1 Hz或10 Hz)10～15 min可短暂改善弱视眼的对比敏感度(1周后恢复到基线)，且弱视程度越轻治疗效果越好[40-41]。因此，rTMS可影响视皮层功能，但这仅是短期改善，还需进一步探索TMS的长期影响。

5.2.2 cTBS为了延长对比敏感度改善时间，Clavagnier等[42]收集了5例单眼弱视患者，年龄为18～60岁，使用cTBS连续刺激5 d，并在刺激前、刺激后即刻和刺激后30 min进行对比敏感度的测量，并定期进行随访。结果表明，cTBS不仅可以提高对比敏感度，而且具有长期改善作用；使对比敏感度的改善在长达78 d的时间内保持稳定，证实了cTBS对弱视功能的长期影响。由于只进行了对比敏感度的检测，cTBS对弱视患者其他视功能的改善效果尚不清楚。

2020年Tuna等[43]收集了13例成年单眼弱视患者，对8例患者进行cTBS治疗，另外5例作为假刺激对照组，并在刺激前和刺激后进行视敏度、抑制性失衡和立体视觉检测，结果发现经cTBS治疗后，弱视眼的视敏度、抑制性失衡及立体视锐度均有显著改善；且cTBS和rTMS相比具有治疗时间短、视功能改善效果好等优点，使得cTBS在临床上治疗弱视具有很好的应用前景。