血清C 反应蛋白水平在抑郁症的研究及应用进展

明旭，冯映雪，彭怡静，李静

(重庆医科大学附属第一医院精神科，重庆 400000)

0 引言

抑郁症(major depressive disorder，MDD)是心境障碍中的一种临床分型，以显著而持久的情绪低落、思维迟缓、意志活动减退等症状为临床基本特征。全球范围内超过3.5 亿人患有抑郁症，抑郁症的共病率较高，造成部分患者出现心理、社会和躯体功能的损害，是造成全球疾病负担的主要因素之一。目前抑郁症的治疗以抗抑郁药物治疗为主，辅以心理治疗、物理治疗，但总体有效率仍不超过50%，有近一半的MDD 患者出现慢性化或难治性的特点。与如此庞大的患病人群和疾病负担形成对比的是，迄今为止我们对这一疾病还缺乏行之有效、简便可靠的客观诊断及疗效预测方法。

抑郁症发病的具体机制尚不完全明确，目前主要的机制包括：遗传效应假说、单胺类神经递质失衡假说、神经内分泌假说、中枢结构与功能的抑郁障碍学说、免疫炎症学说。基于最新研究及传统抗抑郁药物治疗效果欠佳的事实，免疫炎症学说备受关注。近年来越来越多研究发现炎症反应过程与抑郁症关系密切，IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎性细胞因子，以及IL-2、IL-4 等抗炎性细胞因子在抑郁症的发生发展中起重要作用。近期研究发现免疫炎症通过影响神经生化等参与抑郁症的发生、发展，或可为抑郁症的治疗及疗效评估提供新的方向，受到研究者们的广泛关注。

血清C 反应蛋白(CRP)是一种急性时相反应蛋白，主要是在IL-6 等细胞因子调节下由炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成，能够更直接、客观的反映体内炎症活动。Felger 等人发现血清CRP 是慢性外周炎症最常见的生物标志物，最近也被证明是中枢炎症的良好生物标志物。近年来越来越多研究也发现CRP 与抑郁症关系密切，有研究者认为CRP 可能是MDD 中最有前途和最具有临床实用价值的标记物[1]。

1 血清C 反应蛋白与抑郁症的关系

近年来研究人员发现慢性炎症可能参与了抑郁症的发生过程，Marin M 发现压力的相互作用和在这些应激源后IL-6 和CRP 水平活动的变化是青少年抑郁严重程度的预后危险因素[2]。压力可能是解释IL-6 和CRP 与青少年抑郁症发生之间联系的一个重要解释因素[3]。一项荟萃分析发现大约四分之一的抑郁症患者表现出轻度炎症的迹象，超过半数的患者表现出轻微的CRP 水平升高，在病人和匹配的健康对照组之间，轻度炎症的发生率有显著差异，这些发现表明炎症可能与大量抑郁症患者有关[4]。部分研究发现CRP 升高与腹侧纹状体与腹内侧前额叶皮层连接度降低有关，而这又与快感缺乏症的增加有关[5]。值得注意的是，一项中介分析揭示了CRP 对大脑功能区域连通性的影响在CRP 和快感缺乏症以及运动迟缓之间起着重要的中介作用。JC Felger 同时发现CRP 是一种反映外周和中枢炎症的外周生物标志物，很适合指导抑郁症患者针对TNF 和IL-6 的免疫治疗[6]。这些发现表明，改善炎症可以增加抑郁症患者的动机和兴趣活动。G.Fond 发现CRP 可能是精神分裂症患者在抗抑郁药物治疗下严重抑郁和缓解的特异性标志物，CRP 水平的升高与抗抑郁药物治疗后的不缓解相关，并表示在这种人群中，抗炎策略可能特别有用[7]。此外有研究发现，而血清CRP 水平增高可能是变异率和家族遗传性抑郁症发病的影响因素[8]。但目前关于慢性炎症与抑郁症关系的相关机制仍不明确。

2 血清C 反应蛋白在抑郁症发病中的可能作用机制

2.1 神经递质途径

近年来免疫炎症学说研究逐步发展，大量研究发现炎症细胞因子对血清素、多巴胺及谷氨酸盐都活性均产生影响，与抑郁症状相关。传统抗抑郁药物的研发便是以神经递质为基础，主要以调节神经递质的功能达到抗抑郁效果，Haroon 等人发现外周血CRP 的增加与基底神经节谷氨酸逐步增加呈线性相关，而抑郁症患者的基底神经节谷氨酸盐依次与快感减退和精神运动迟滞有关[9]。最近的数据表明，MDD 患者血浆CRP 浓度升高也与奖赏回路内功能连接降低以及与快感缺乏症状相关的中枢神经系统(CNS)谷氨酸升高有关[10]。在血浆CRP 水平较高的MDD 患者中，这些发现与外周给予炎症刺激对奖赏回路神经活动和中枢神经系统神经递质(如谷氨酸和多巴胺)的影响极为相似[11,12]。关于外周CRP 水平对神经递质的具体影响机制还需进一步的研究。

2.2 脑结构及神经回路途径

越来越多的数据表明，MDD 患者的内源性炎症也与奖赏和运动相关的皮质和皮质下结构的功能和结构改变有关[10,13,14]，但MDD 与脑结构及脑功能改变之间的关联的生物学过程仍知之甚少，其中炎症细胞因子除对神经递质对代谢产生影响外，包括炎症细胞因子在内的炎症刺激被发现对大脑中调节行为的回路和脑功能区产生影响，大部分集中在基底节炎症刺激效应及其在动机和运动活动中的作用。

研究发现与健康对照组相比，MDD 患者的CRP 水平显著升高，且前额叶皮质和脑岛的灰质体积显著减少，两者之间存在显著相关性，强调灰质体积减少和外周轻度炎症是MDD 关联的生物学过程[15]。此外，既往使用静息状态功能磁共振成像(rfMRI)进行的研究表明，血浆CRP 浓度(以及炎症细胞因子及其可溶性受体) 在全脑分析中，与快感丧失和运动减慢相关的多巴胺能皮质纹状体奖赏和运动回路的功能连接性(functional connectivity，FC)呈负相关[16]。采用有针对性的方法减少左腹侧纹状体(VS)和右背侧尾壳核(dcP)与腹内侧前额叶皮质(vmPFC) 之间的FC，并与CRP 相关[5]。涉及VS 的皮质性FC 与无快感相关，无快感是抑郁症的核心症状，而dcP 中的FC 预测运动减慢，这是抑郁症和其他精神疾病的突出症状。快感减退和运动减慢的症状与涉及基底节和前额叶皮质的奖赏和运动回路的改变和炎症有关。

2.3 协同代谢紊乱共同作用

炎症和代谢功能障碍之间的双向关系可能有助于抑郁症等精神疾病的病理学。代谢紊乱会导致炎症，而炎症反过来会加剧包括胰岛素抵抗在内的代谢结果。研究发现糖代谢相关的血浆标志物(非空腹血糖、胰岛素、瘦素、脂联素和抵抗素浓度) 的复合评分(血糖综合评分) 与腹侧纹状体(VS)-vmPFC 呈负相关和背侧尾壳核(dcP)-vmPFC，有趣的是在这些关系中，观察到葡萄糖相关综合评分与CRP 之间的相互作用，其中仅在血浆CRP 较高(＞3mg/L)的患者才发现血糖相关代谢标志物与FC 之间存在显著相关性。在主要成分分析中，胰岛素和抵抗素分别是最能预测VS-vmPFC和dcP-vmPFC 的个体标记物，胰岛素、抵抗素和CRP 聚集在一起与VS-vmPFC 和dcP-vmPFC 相关。血浆炎症和代谢标记物共同导致抑郁症患者皮层奖赏和运动通路中FC 的降低[5]。在探索性全血基因表达分析也证实，与FC 呈负相关的基因探针在炎症和代谢途径中均富集[5]。激活的炎症和代谢细胞内信号通路可能反映了表现出高CRP 和代谢紊乱的抑郁症患者维持低级别外周炎症的过程，从而导致影响大脑多巴胺信号的细胞因子释放，从而引发与运动缺陷和精神运动减慢相关的症状[5,17]。此外，有证据表明多巴胺能神经元可能对代谢信号敏感，这些信号可能与外周代谢状态的重要信息有关，以指导奖赏相关决策[18]。

3 血清C 反应蛋白水平对抗抑郁治疗对指导意义

证据表明，治疗无反应可能与炎症加剧有关。系统研究抑郁症患者炎症反应和治疗抵抗之间关系的荟萃分析发现无论是作为预测标志物还是在疾病维持方面，前瞻性确定的治疗耐药性与炎症持续升高有关[19]。越来越多的证据表明炎症标志物具有预测抗抑郁药物治疗结果的潜力[20]。同时研究还发现对抗抑郁药物治疗无反应的患者具有更高水平对血清CRP 水平。CRP 基因多态性与抗抑郁疗效的研究发现CRPrs2794521 显性等位基因会导致启动子区转录活性增加，其转录活性高于含有隐性等位基因的CRP 基因启动子，同时具有该显性基因的抗抑郁疗效较低且更易表现出耐药性，推测其转录活动的增加导致高CRP 水平[21]。既往研究发现不同浓度水平的CRP 患者对抗抑郁药物治疗应答程度不同，在低水平CRP(＜1mg/L)的患者中，对SSRI 类抗抑郁药物治疗效果较好，而在较高水平CRP(＞1mg/L)的患者中，对安非他酮联用SSRI 反应效果较好。近期Manish 及Zhang 等研究证实 MDD 患者基线血清 CRP 水平可预测抗抑郁治疗效果，CRP 水平较高的患者疗效差[22,23]。提示基线血清CRP 水平在临床选择抗抑郁药物类型中有重要意义。

4 讨论与展望

目前症状学因子仍是临床上评估抗抑郁治疗疗效的主要工具。但症状学量表缺乏客观性，因此也有越来越多的研究在探索其他评估治疗疗效及早期预测疗效的手段。因此也有越来越多的研究在探索其他评估治疗疗效及早期预测疗效的手段。比如在莫昭奇等人研究的静息态fMRI 网络模块动态交互对抑郁症治疗的评估[24]，侯正华等人对首发抑郁症患者抗抑郁剂早期疗效预测的功能影像学研究中从脑血流量和局部活性、脑网络水平的特征性改变以及多位点基因多态性与局部脑血流量改变的交互效应对于MDD 患者早期疗效的影响，从治疗前到用药后较为全面地探寻在早期抗抑郁剂治疗过程中可用于早期疗效判断和预测的影像遗传学指标[25]。余娟等人发现治疗后好转的抑郁症患者脑血流灌注明显改善，因此可通过脑血流灌注显像评估抗抑郁治疗的疗效[26]。虽然对大脑功能影像学研究较多，但其结论复杂，结果差异较大，且对于大脑功能影像学检查费用昂贵，且部分医院无法开展此项目，在临床应用上暂无法普及。然而CRP 检测属于常规检测，在各级医院均能检测，价格低廉，采集血液样本可操作性更高，患者接受度高。但考虑血清CRP 水平特异性较低，比如急性感染、慢性免疫介导性炎症疾病以及心脏梗死及脑血管疾病均可引起CRP 水平的升高，且最近一项队列研究发现，CRP 与抑郁症发病率和持续性之间没有关联[27,28]，一项荟萃分析发现，抑郁症患者在治疗后TNF-α 水平降低及IL-6 水平降低，CRP水平在治疗和治疗后不受影响[20]。关于血清hs-CRP 与抑郁症仍存在争议，Andre RBrunoni 认为目前关于外周免与抑郁症的研究多是横截面的，CRP与抑郁症关系缺乏前瞻性研究，CRP 作为抑郁症的预测指标还需大量研究证明[29]。CRP 水平与其他生物学指标结合起来可能有助于提高未来的治疗个性化和诊断准确性。