五味子抗阿尔兹海默症的有效成分及其作用机制研究进展

吴 伦，杜亚祺，高 悦，贾力维，苏 阳*

（1.黑龙江中医药大学 中医药研究院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学 药学院，黑龙江 哈尔滨 150040）

五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill为木兰科植物五味子的干燥成熟果实，习称“北五味子”。最早被记录于《神农本草经》中，是一种上乘药物，具有益智、健壮和延长寿命的功效以及抗氧化、消炎、抗衰老和抗肿瘤等药理活性。现代研究发现五味子具有广泛的中枢神经系统保护作用，被认为是目前最有潜力的抗阿尔茨海默症药物之一[1]。

阿尔茨海默症（AD）是一种常见的神经性退行性疾病，主要的病理特征Aβ1-42蛋白沉积和Tau蛋白磷酸化导致的神经缠结（NFT），临床症状主要表现为认知障碍，并伴随有语言、视觉、执行等方面的问题[2]。根据流行病学报告显示，预计到2050年，我国AD患者将超过3 000万，由此可见，AD在未来将会成为我国经济、社会发展的巨大负担[3]。现在市面上的所有药物都不能阻止AD患者神经元组织退化的进程，只能减缓病人生活质量下降的速度，并且长期服药的安全性和有效性并没有确切的保障[4]，这迫使医学工作者需要在AD预防和治疗过程中寻找新的突破口。五味子作为传统中药治疗AD毒副作用小，疗效确切，具有多靶点、多途径的优势，成为当今抗AD药物研究的热点。本研究综述了五味子抗AD的有效成分、作用机制，列举了五味子抗AD的药对，强调五味子是未来很有潜力的抗AD药物，旨在为五味子抗AD的新药研发及临床应用提供新思路。

1 五味子抗AD的有效成分

1.1 木脂素类

木脂素是五味子最主要的成分，具有多种药理活性，包括抗氧化、抗炎、调节免疫以及神经保护样作用等[5]。目前已经在五味子中分离出高达上百种木脂素，包括五味子素、五味子甲素（去氧五味子素）、五味子乙素、五味子丙素、五味子酚、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酮等，均被证实具有抗AD作用，其中含量最丰富、活性最强的是五味子素和五味子乙素[6]。SONG L等[7]发现五味子素有效改善了链脲佐菌素诱导的大鼠认知障碍，抑制了促炎细胞因子的产生以及NF-κB的信号转导，起到了抗AD的作用。李佳芮等[8]研究发现五味子乙素通过降低Bax、caspase-9、caspase-3的表达抑制了神经元线粒体凋亡，从而保护了损伤的神经元细胞，改善了小鼠的认知障碍。现阶段发现具有神经保护样作用的木脂素结构主要为联苯环辛烯型，是五味子特有的化学成分，此类木脂素的结构中既有联苯结构，又有联苯与侧链环合成的八元环状结构，两侧苯环上取代基主要为甲氧基、亚甲基二氧基和羟基，八元环上取代基主要为甲基和羟基，特殊的是五味子酯甲的取代基有苯甲酸酯，五味子酯乙的取代基有当归酸酯。此外，环木脂素五味子酮也具有神经保护作用，它是由1个苯丙素单位中苯环的6位和另1个苯丙素的7位环合形成，取代基为甲基、甲氧基和羟基[9]。本研究中涉及抗AD的五味子木脂素类成分化学结构式见图1。

图1 具有抗AD作用的五味子木脂素类化学结构图Fig. 1 Chemical structure diagram of Schisandra chinensis lignans with anti-AD effect

1.2 多糖类

多糖是五味子的重要成分，具有调节免疫、抗氧化、调节肠道微生物区系以及抗衰老等生物活性，最近研究中发现其对AD有良好的治疗效果。LIU Y Y等[10]发现由阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、核糖、木糖、葡萄糖醛酸、鼠李糖和岩藻糖组成的五味子多糖（SCP），有效提高了Aβ25-35诱导的AD大鼠认知能力。XU M J等[11]发现了一种甘露糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖组成的五味子多糖（SCP），能明显改善AD小鼠的认知功能，减少Aβ蛋白沉积，降低海马区促炎细胞因子的表达，抑制小胶质细胞的激活，证实了五味子多糖是其抗AD的有效成分。李贺等[12]通过避暗实验和水迷宫实验发现经过五味子酸性多糖（SCP-A）治疗的AD小鼠学习记忆能力明显提升，利用蛋白质印迹法检测发现Tau蛋白磷酸化明显降低，说明了SCP-A具有抗AD作用，推测该作用与调节GSK-3β有关。XU M J等[13]将水提醇沉法分离的粗多糖分级洗脱得到相对分子质量为5.388 KDa，单糖组成为葡萄糖∶半乳糖 = 8.78∶1.23的多糖（SCP2-1），研究发现SCP2-1能明显改善LPS诱导的小鼠神经炎症，调节免疫细胞因子的表达和抑制胶质细胞的过度活化，从而有效降低了Aβ的过度沉积。

1.3 挥发油类

五味子挥发油具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用[14]，目前有研究发现挥发油是五味子抗AD的有效成分之一。XU M J等[15]发现从五味子中提取的挥发油（SEO）能够改善Aβ1-42诱导的小鼠认知障碍，降低LPS刺激的BV-2小胶质细胞内NO水平，并显著阻断MAPKs的激活，证实了SEO通过抗神经炎症达到治疗AD的目的。此外，YANG B Y等[16]发现从五味子茎中提取的挥发油（VO）能明显提升小鼠血清中抗氧化酶活性，改善小胶质细胞的组织病变，提高小鼠学习记忆能力，改善小鼠的认知障碍。

2 五味子抗AD的作用机制

目前的研究证实了五味子可通过抗氧化应激、抗神经炎症、抗细胞凋亡、调节神经递质、调节微生物区系达到治疗AD的目的，详细见表1。

表 1 五味子抗AD的有效成分及作用机制研究Tab. 1 Study on the effective components and mechanism of Schisandra chinensis against AD

2.1 抗氧化应激

研究发现氧化应激是AD的主要病理特征之一，当机体内的氧化还原平衡被破坏，ROS和MDA升高，SOD和GSH-Px降低，神经回路被破坏，削弱海马区、杏仁核和大脑皮层的连接，最终导致行为和认知障碍[32]。ZHAO X等[31]提取了五味子总木脂素（TLS）进行了改善小鼠认知功能减退的实验，研究发现TLS通过增加SOD和T-AOC，降低MDA的水平，有效缓解了Aβ1-42诱导的小鼠认知障碍的水平。HAN Y F等[23]发现五味子酚能够提高SOD和GSH-Px的活性，有效抑制Tau蛋白磷酸化的表达。

2.2 抗神经炎症

小胶质细胞是大脑中最有效的免疫细胞之一，它可以吞噬Aβ并分泌其降解酶，是AD免疫反应的主要研究对象。在研究中发现MCI阶段，小胶质细胞可以抑制炎症起到神经保护样作用，此后源源不断产生的Aβ使得小胶质细胞的清除工作不能做到完全[33]，长时间被激活的小胶质细胞状态会发生改变，变形后的小胶质细胞释放ASC斑点促进Aβ聚集，导致慢性炎症的产生，并释放神经毒性物质NO、iNOS、Aβ和促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），传播磷酸化的Tau蛋白，且吞噬Aβ的能力下降[34]。其次，病理状态下的小胶质细胞通过TNF-α诱导星形胶质细胞转化为具有神经毒性的A1星形胶质细胞，并促进其释放促炎细胞因子和趋化因子，同时TNF-α可以上调β-分泌酶的产量、增加γ-分泌酶的活性来增加Aβ负荷，最终导致神经元死亡[35]。WANG Q等[20]利用五味子甲素，有效抑制了小胶质细胞的变性，减低体内的促炎细胞因子，改善了小鼠认知障碍。ZENG K W等[21]通过五味子乙素治疗LPS诱导的小胶质细胞，结果表明五味子乙素能够明显抑制小胶质细胞的激活，降低神经毒性物质的表达，从而发挥神经保护作用。

2.3 抗细胞凋亡

细胞凋亡是涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用的过程，而调控细胞凋亡的基因受氧化应激、内质网应激等因素刺激的影响。线粒体和内质网的应激反应可激活caspase-8、 caspase-3，促进Bax的表达导致细胞凋亡增加。此外，还可降低Beclin1的表达，Beclin1的缺失导致自噬下降，使得Aβ淀粉蛋白的积聚，而Bcl-2的表达可以抵抗这一过程[36]。YANG B Y等[29]发现五味子藤茎木脂素能有效抑制caspase-8、 caspase-3、Bax的表达，提高大鼠的认知能力。

2.4 调节神经递质

神经递质在中枢神经系统中起着重要的作用，参与多种生理反应，包括学习认知能力。Ach可调节大脑皮层结构，降低AchE可有效缓解AD[37]。当胰岛素信号丢失或线粒体功能障碍后，谷氨酸（Glu）含量升高，激活NMDA和AMPA受体，产生神经毒性，促进Aβ生成[38]。此外，5-HT通过作用于5-HT2B受体调节小胶质细胞，抑制AD大中Aβ的聚集和纤维化，γ-氨基丁酸GABA抑制星形胶质细胞和小胶质细胞释放促炎细胞因子，调节小胶质细胞的功能[20]。WEI B B等[17]将五味子素作用于APP/PS1双转基因小鼠，实验结果表明五味子乙素有效恢复了小鼠GABA、ACh、5-HT等神经递质的分泌及其代谢产物，提高了小鼠的学习认知水平。

2.5 调节微生物区系

近年来，越来越多的研究表明肠道微生物区系失调与AD的发展存在联系，微生物区系-肠-脑轴这个概念渐渐进入人们的视野。微生物区系失调后，细菌相对丰度降低，有益菌减少，有害菌增加，脂多糖（LPS）和细菌淀粉样蛋白增多，肠道屏障受损，免疫碎片激活T淋巴细胞，产生促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α），T淋巴细胞浸润破坏星形胶质细胞正常生理功能导致血脑屏障的通透性增加，大量淋巴细胞以及免疫碎片进入大脑激活小胶质细胞，促进神经炎症[39]。此外，脑啡肽酶（NEP）是Aβ的主要降解酶，肠道微生物区系代谢产生的5-HIAA和KYNA可以增强NEP的活性来降低Aβ[40]。LIU Y Y等[10]应用尿液代谢组学说明了五味子多糖（SCP）具有调节神经递质和肠道微生物区系的功能，并有效减少了Aβ蛋白沉积和Tau蛋白磷酸化，推测其是通过调节相关途径的内源性代谢物水平实现抗AD目的。

3 药对

中草药在临床上多以配伍的方式出现，药物之间相互作用最大程度地发挥增效减毒的作用，药对就是中药配伍的最小单位。研究中发现五味子与其它中药组成药对后对于AD的治疗效果更佳，目前研究表明主要的治疗机制为调节神经递质、抗氧化应激、抗神经炎症和调节相关蛋白基因表达，见表2。

4 结论

目前认为五味子中木脂素类、多糖类和挥发油类成分均具有缓解认知障碍的作用，是五味子抗AD的有效成分。主要通过调节ROS、抑制氧化物酶活性、抑制NF-κB信号通路、下调促炎细胞因子、抑制小胶质细胞变性、调节细胞凋亡相关基因的表达、调节神经递质和肠道微生物区系发挥抗AD作用，充分体 现了中药多成分、多靶点、多途径的防病治病优势。

表 2 五味子药对抗AD的作用机制研究Tab. 2 Study on the mechanism of Schisandra chinensis against AD

5 展望

近年来的研究表明五味子用于治疗AD具有极高的研究价值，但现阶段仍存在一些不足，主要有以下几个方面：①目前五味子抗AD的研究仅限于单一信号通路，利用现有的技术手段通过影响某一条信号通路进而探究对五味子药效及其它信号通路的影响，阐明不同信号通路之间的相互作用或将成为今后研究的重点；②现今对五味子中木脂素的研究多集中于联苯环辛烯型，多糖和挥发油的研究还停留在粗品阶段，今后可进一步分离纯化五味子化学成分，完善五味子抗AD的药效物质基础，为五味子抗AD的临床应用奠定基础；③研究发现五味子药对联用后治疗效果明显优于单味药，但研究人员只着重于关注作用机制，缺乏对配伍前后有效成分及药理作用变化全面系统的论述，今后针对五味子药对抗AD的研究应在中医药理论指导下，将中医辨证施治与现代研究手段深入结合，以期五味子在未来防治AD方面发挥更大的作用。