基于数据挖掘分析柳红芳教授治疗甲状腺功能减退症的遣方及用药规律

蒋 威，柳红芳，史 扬，宿家铭，宋家殷，王金娥

（1. 北京中医药大学 研究生院，北京 100029； 2. 北京中医药大学东直门医院 肾病内分泌科，北京 100700）

甲状腺功能减退症（以下简称甲减），主要临床表现为乏力困倦、畏寒、食欲降低、记忆力减退、表情淡漠、毛发脱落、眼睑或面颊浮肿及皮肤粗糙、便秘等症[1-2]。目前，甲减治疗仍较棘手，现代医学主要以左甲状腺素（L-T4）替代治疗，虽然临床疗效较好，但一般需终身替代，且长期服用L-T4的患者有可能出现心绞痛、心律失常、骨质疏松等过度替代的不良反应问题，对患者的身心健康产生较大威胁[3-4]。因此，有效防治甲减成为临床亟待解决的问题。中医药有着悠久的历史，近年来在防治甲减中扮演着重要的角色，其在防治甲减过程中注重整体观念，强调辨证论治，突出个体化治疗，对L-T4治疗甲减具有增效作用[5]，并能降低L-T4的用量，还能改善症状，显著提高患者的生活质量[6]。

柳红芳教授从事肾病及内分泌疾病研究、教学及临床工作近三十年，对本病的治疗有其独特的认识，临床疗效显著，因此对柳红芳教授治疗甲减的遣方及用药规律通过数据挖掘技术深入分析和探讨具有重要意义。本研究基于“中医传承辅助平台（V2.5）”，进行深入数据挖掘，以期更客观地分析柳红芳教授治疗甲减的遣方及用药规律，为临床防治甲减提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源

处方来源于2019年1月至2022年1月柳红芳教授在北京中医药大学东直门医院门诊电子病历库中关于诊治甲减患者的首诊处方。

1.2 诊断标准

符合《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[1]中关于甲减的诊断标准，依据病史、临床表现、体格检查、实验室检查等确诊。

1.3 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》（第2辑）[7]拟定。临床控制：症状、体征消失，甲状腺功能、血脂检测结果正常；显效：症状、体征基本消失，甲状腺功能检测结果基本正常；有效：症状、体征有所好转，甲状腺功能检查结果有所好转；无效：症状、体征、实验室检查结果均无改善。

1.4 纳入标准

（1）符合甲减诊断标准；（2）年龄在18～65岁；（3）中医及西医诊断明确，病史、刻下症、证型、方药及用量等资料信息完整；（4）经疗效评定标准为临床控制、显效或有效。

1.5 排除标准

（1）资料不全，影响疗效判定；（2）合并有心脑血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病。

1.6 分析软件

采用由中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化所联合开发的“中医传承辅助平台（V2.5）”。

1.7 药物规范及常用方判定标准

参照2020年版《中国药典》[8]及2014年版《中药大辞典》[9]规范涉及中药名称。对于中药别名统一规范为正名，如仙灵脾规范为淫羊藿、全虫规范为全蝎；对于同一药物用药部位不同者，保留其原有药物名称，如紫苏叶、紫苏梗；对于同一药物炮制不同者统一命名，以防止降低药物间的关联度，如法半夏、姜半夏、清半夏统一规范为半夏。

参照《方剂学》[10]制定常用方判定标准，见表1。

表1 常用方判定标准Tab.1 Judgment criteria for commonly used prescriptions

1.8 处方录入及核对

根据纳入与排除标准，筛选出符合病例237人，将237人的首诊处方录入“中医传承辅助平台（V2.5）”，录入完成后，由另外两人负责逐一审核录入的处方数据，以保证录入数据的准确性。

1.9 数据分析

通过“中医传承辅助平台（V2.5）”，依次进行药物频次统计、性味归经统计、组方规律分析、核心药物剂量统计、常用方统计。

2 结果

2.1 药物频次统计

本研究通过药物频次统计共使用中药193味，累计使用药物频次3 071次，使用频次前五的药物为熟地黄、茯苓、白术、仙茅、淫羊藿，其中用药频次≥30的药物有22味，见表2。

表2 用药频次≥30的药物统计Tab. 2 Statistics of drugs with medication frequency ≥30

2.2 性味归经统计

分别将“中医传承辅助平台（V2.5）”的四气、五味、归经统计数据导出，其中所用药物的四气以温性（1 292次，43.12%）、平性（760次，25.37%）、热性（702次，23.43%）为主，见图1。药味以甘味（1 881次，41.08%）、辛 味（1 119次，24.44%）、苦味（1 039次，22.69%）为主，见图2。归经前三位分别为肾经（1 599次，20.83%）、脾经（1 418次，18.47%）及肝经（1 382次，占比18.00%），见图3。

图1 药物四气统计图Fig. 1 Statistical chart of the four qi of drugs

图2 药物五味统计图Fig. 2 Statistical chart of five flavors of drugs

图3 药物归经统计图Fig. 3 Statistical chart of drug channeling

2.3 组方规律分析

设置支持度为75，置信度为0.9，进行药物模式分析，得出核心药物组合33组，见表3。进一步分析所得核心药物组合的药物关联规则，关联规则前三的组合为山茱萸 → 熟地黄；仙茅，白术 → 淫羊藿；淫羊藿 → 仙茅，见表4。由于导出的常用药物组合网络展示图可视化较低，不能直观反映核心药物组合的重要程度差异，故利用Cytoscape 3.8软件构建核心药物可视化网络图，见图4。从图4可看出仙茅、淫羊藿、熟地黄、白术、茯苓五药之间关系密切。

图4 核心药物可视化网络图Fig. 4 Core drug visualization network diagram

表3 核心药物组合统计Tab. 3 Statistics of core drug combinations

表4 药物关联规则分析Tab. 4 Analysis of drug association rules

2.4 核心药物剂量统计

通过“中医传承辅助平台（V2.5）”，将药物使用频次排名前十二的核心药物依次输入查询，再将此十二味核心药物的剂量数据逐一导出，进行统计，得出核心药物剂量统计表，见表5。

表5 核心药物剂量统计Tab. 5 Dosage statistics of core drugs

2.5 常用方频次统计

通过“中医传承辅助平台（V2.5）”，将表1中拟定的常用方判定标准逐一查询匹配，记录常用方出现频次，其中使用频次大于34次的处方为二仙汤、四物汤、四君子汤、逍遥散，见表6。

表6 常用方频次统计Tab. 6 Frequency statistics of commonly used squares

3 讨论

柳红芳教授认为甲减的核心病机为阳气虚衰，阳虚主在肾，气虚主在脾。肾阳为诸阳之本，五脏六腑功能皆赖肾中元阳的温煦推动；脾为后天之本，五脏六腑皆由脾胃所化生的水谷精微濡养，若后天脾气亏虚，水谷精微化生乏源，五脏六腑失于濡养，加之先天肾阳虚衰，无力推动脏腑发挥功能，遂致机体全身代谢功能减退。因此柳红芳教授临证治疗甲减以温助肾阳，健脾益气为治疗大法，脾肾同调，以先天助后天，后天养先天。

药物频次统计出柳红芳教授治疗甲减频次≥30的药物有熟地黄、茯苓、白术、仙茅、淫羊藿等22味高频药物，其主要分为温助肾阳药，如仙茅、淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天；健脾益气药，如红景天、白术、黄芪、党参、甘草、山药、灵芝；补血药，如熟地黄、当归、白芍；滋阴药，如麦冬；利水渗湿药，如茯苓；理气药，如柴胡、陈皮；活血药，如丹参。基于其用药频次及分类，可初步窥得柳红芳教授关于甲减的辨治方向。其一，结果显示柳红芳教授多用温助肾阳及健脾益气药治疗甲减，印证了柳红芳教授以温助肾阳，健脾益气为核心，以脾肾同调为准绳治疗甲减的临证思想。其二，结果表明治疗甲减除温助肾阳及健脾益气外，常联合滋阴、补血、理气、化痰、祛瘀等法治疗。

在四气方面，以温、平、热药为主；五味方面，多使用甘、辛味药；性温、平、热之药以温阳为主，甘味之药有补益之功，辛味之药有助阳之用，性味相合用于治疗阳虚之甲减最为合拍；归经方面，多用归肾、脾、肝经药物。因甲状腺位于颈前喉结中间及两侧，而肝、脾、肾三经均循行于喉部甲状腺部位，如《灵枢·经脉》中指出：肝足厥阴之脉“循喉咙之后”、足太阴之脉“挟咽”、足少阴之脉“循喉咙”。本研究表明柳红芳教授治疗甲减注重药物归经，谨遵“经脉所过，主治所及”之旨，多使用归肾、脾、肝三经之药治疗甲减。

使用频率前五的药物组合有仙茅-淫羊藿，白术-茯苓，熟地黄-茯苓，仙茅-熟地黄，熟地黄-淫羊藿。关联规则前三的组合为山茱萸→熟地黄，仙茅、白术→淫羊藿，淫羊藿→仙茅。其中仙茅-淫羊藿组合使用频率最高，从剂量统计可知，仙茅、淫羊藿使用剂量为6～15 g，《本草求真》言淫羊藿“能益精气”，《海药本草》谓仙茅“填骨髓，益阳”。可知二药温而不燥，因此柳红芳教授将仙茅、淫羊藿二药相须而用，以求“少火生气”，温助肾阳，舍弃附子、干姜等大辛大热、药性峻猛之品，以防温阳太过，损伤真阴。仙茅-熟地黄，熟地黄-淫羊藿皆为熟地黄配伍仙茅、淫羊藿。阳气无阴则不化，故将熟地与仙茅或淫羊藿配伍，以达阴中求阳之效。30～90 g大剂量（以60 g居多，占比59.44%）使用熟地以直达入肾，充盈阴精[11]，若量少则势微也，如《景岳全书》有云：“阴性缓，熟地非多难以奏效。”通过关联规则分析可知，山茱萸→熟地黄关联度最高，可知将山茱萸（常用剂量为10～30 g）与熟地相伍，以增滋补阴精之力度，为阴中求阳奠定基础。白术-茯苓药物组合可健脾益气，又可治本病因阳气虚衰所致湿邪内生。白术剂量为10～60 g，以10 g多用（占比60.66%），主要用以健脾益气。因甲减患者常有便秘之症，此时白术宜生用，剂量用至60 g（占比7.59%），既有健脾益气之功，又有通便之效；茯苓常用10～30 g，对于甲减伴有水肿患者，茯苓用至30 g，以其可淡渗利水消肿而无伤正之弊。

通过常用方统计分析，可将柳红芳教授临证治疗甲减的12首常用处方概括为“八六五四二，补升生逍和”。其中使用二仙汤加减治疗甲减频率最高，临床中，柳红芳教授将其作为治疗甲减的基础方，常撷取其二味主药仙茅、淫羊藿与熟地黄相配以阴中求阳，以应甲减阳气虚衰的核心病机；甲减气虚较甚者，常在基础方上酌情合用四君子汤、补中益气汤或升陷汤以健脾益气；肝郁气滞者，常合用逍遥散或四逆散以疏肝解郁，调畅气机；若肾阳亏虚，气化不利而呈水肿者，用八味肾气丸以温肾化气利水；有肾虚精亏致阳痿不育者，合用五子衍宗丸以补肾益精；甲减阳虚阴盛，寒凝痰滞所致四肢困重乏力者，用阳和汤化阴凝痰湿以布阳气；由于甲减阳损及阴而兼夹阴虚之证，常合用六味地黄丸以补阴；若兼夹气阴两虚者，与生脉散相合以补气养阴；甲减脾气虚弱，气血生化乏源，常兼血虚之证，常合用四物汤以补血。

4 结论

本研究借助“中医传承辅助平台（V2.5）”对柳红芳教授治疗甲减的处方进行遣方及用药规律分析，印证了以温助肾阳，健脾益气为核心，以脾肾同调为准绳治疗甲减的临证思想，并发现柳红芳教授常联合滋阴、补血、理气、化痰、祛瘀等法治之，临证治疗甲减习用药性温、平、热，味甘、辛，归肾、脾、肝经的药物，常用二仙汤加减治疗，对临床治疗甲减具有参考与借鉴意义。