高频重复经颅磁刺激在抑郁症急性期患者治疗中的增效作用

班春霞，孟美玲，倪章春，于伟霞，王 湖，陈翔春，汪崇泽

(1.上海市嘉定区精神卫生中心精神科，上海 201806；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床六科，上海 200030)

抑郁症是一种常见的精神疾病，具有高自伤、高自杀率特点，给患者、家属及社会带来了沉重的负担[1-2]。目前，临床上抑郁症急性期的治疗仍以药物治疗为主，但抗抑郁药存在起效时间延迟等问题[3]，如帕罗西汀作为高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)，起效相对较快，但仍需1～2周才达到稳态血药浓度[4]；且有研究报道，20%～40%的患者难以取得理想的治疗效果[5]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种具有无痛、无创等特点的脑部刺激技术，被广泛应用于神经精神科领域。目前，多项临床随机对照研究结果表明，高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶皮质区(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)具有一定的抗抑郁作用[6-7]。因高频rTMS在作用机制上与抗抑郁药不同，从理论上讲，高频rTMS联用抗抑郁药可以起到一定增效作用，同时rTMS也可避免药物治疗过程中可能带来的不良反应。目前，关于高频rTMS在抑郁症急性期作为增效治疗在实际临床应用上的研究仍较少。因此，本研究观察高频rTMS在抑郁症急性期患者治疗中的增效作用，以期为抑郁症急性期的临床治疗决策提供相应的指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年1月至2021年9月上海市嘉定区精神卫生中心和上海交通大学医学院附属精神卫生中心收治的抑郁症急性期患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合《国际疾病分类(第10版)》[International Classification of Diseases(Tenth Edition)，ICD-10][8]抑郁发作(首次)或复发性抑郁障碍诊断标准；(2)年龄18～60岁，男女不限；(3)汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD-24)评分≥20分；(4)未服用任何抗抑郁药已达4周；(5)未采取改良电休克治疗(modified electroconvulsive therapy,MECT)或rTMS治疗达1 a者；(6)能够配合完成神经心理学检查者；(7)征得患者本人或监护人的知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)合并癫痫、脑炎、恶性肿瘤、器官衰竭等严重器质性疾病者；(2)伴其他精神障碍或既往符合躁狂/轻躁狂诊断标准者；(3)体内有金属植入物者；(4)有严重消极言行者。本研究共纳入抑郁症急性期患者94例，根据治疗方法将患者分为观察组和对照组。观察组46例，男32例，女14例；年龄 20～59(40.24±11.09)岁，受教育年限 9～16(11.70±2.79)a，病程1～144(29.35±37.27)个月。对照组48例，男32例，女16例；年龄20～59(40.73±11.27)岁，受教育年限 9～16(12.02±3.06)a，病程1～240(27.04± 39.47)个月。2组患者的性别、年龄、受教育年限及病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得嘉定区精神卫生中心医学伦理委员会批准，入组前均获得患者本人知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法2组患者均给予帕罗西汀(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20031106)治疗，每日20～30 mg，口服，共治疗3周。观察组在药物治疗基础上给予rTMS，应用YRD CCY-IA型重复经颅磁刺激治疗仪(武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司)，刺激部位DLPFC，刺激频率15 Hz，强度110%MT值，刺激个数30个，重复次数30次，刺激时间2 s，间歇时间28 s，每次治疗时间15 min，每周5次，治疗3周。

1.3 观察指标所有入组患者均由2名精神科医师进行量表评估，参加评估的医师经过量表一致性培训，量表评定者不知道患者治疗方案。(1)HAMD-24评分：分别于治疗前、治疗1、2、3周末，对2组患者进行HAMD-24量表测评。HAMD-24量表包括抑郁情绪等24项症状条目，症状条目采用0～4分的5级评分法：无为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分，很重为4分；或者0～2分的3级评分法：无为0分，轻～中度为1分，重度为2分。HAMD-24总分≤8分为无抑郁症状，8～20分为可能有抑郁症状，20～35分提示轻度或重度抑郁，≥35分提示有严重抑郁症[9]。(2)临床总体印象量表-疾病严重度(clinical global impression-severity，CGI-S)量表评分：分别于治疗前和治疗3周末，采用CGI-S量表评估2组患者病情严重程度，该量表采用0～7级的8分评分法，未评定为0分，正常、完全无病为1分，边缘性精神病为2分，轻度有病为3分，中度有病为4分，明显有病为5分，严重有病为6分，病情极严重为7分。根据患者的病情与同一研究的其他同类患者比较，做出评估，分数越高表示病情越重，CGI-S评分<4分代表轻症，≥4分代表重症[10]。(3)临床疗效评定：根据HAMD-24减分率对疗效进行评定，减分率=(基线总分-治疗后总分)/基线总分×100%，其中减分率<25%为无效，25%≤减分率<50%为好转，50%≤减分率<75%为显效，减分率≥75%为临床痊愈，治疗有效为临床痊愈和显效患者。(4)不良反应评定：观察2组患者治疗期间出现的不良反应，包括头昏、恶心、口干、便秘等发生情况。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后HAMD-24评分比较结果见表1。对照组和观察组患者HAMD-24评分随着治疗时间延长显著降低(F=206.83、308.98，P<0.001)；治疗前，观察组与对照组患者的HAMD-24评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1、2、3周末，观察组患者的HAMD-24评分均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患者治疗前后HAMD-24评分比较

2.2 2组患者治疗前后CGI-S评分比较结果见表2。2组患者治疗3周末CGI-S评分低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，对照组与观察组患者的CGI-S评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3周末，观察组患者的CGI-S评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者治疗前后CGI-S评分比较

2.3 2组患者的床疗效比较结果见表3。治疗1周末，观察组患者治疗好转率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.876，P<0.05)。治疗2、3周末，观察组患者治疗有效率均高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.153、5.041，P<0.05)。治疗3周末，观察组患者临床痊愈率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.055，P<0.05)。

表3 2组患者的临床疗效比较

2.4 2组患者不良反应发生率比较对照组患者3例出现恶心，3例出现口干、便秘，2例出现头昏，不良反应发生率为16.7%(8/48)；观察组患者3例出现头昏，2例出现恶心，4例患者出现口干、便秘，不良反应发生率为19.6%(9/46)；对照组与观察组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.133，P>0.05)。2组患者的不良反应均较轻微，未给予临床处理，症状均有好转。

3 讨论

抑郁症是一种普遍存在且致残高的精神障碍，主要表现为情感低落、思维迟缓、精力减退、认知功能下降等，不仅会对其人际关系、工作及其他角色功能产生影响，而且重度抑郁症还具有较高的自杀风险，给患者及其家庭带来沉重的思想和经济负担[11]。HUANG等[12]进行的中国首次全国性精神障碍流行病学调查结果显示，抑郁症终生患病率为3.4%。世界卫生组织调查结果显示，全球约4.4%的人群正遭受抑郁症的困扰，抑郁症是造成残疾的最主要原因之一[13]。目前，临床上抗抑郁药仍是治疗抑郁症急性期的主要治疗手段，但抗抑郁药物起效时间较长，往往需要2～4周，严重影响患者的生活质量[4]。因此，寻找能缩短药物起效时间的治疗方法显得尤为重要。

通常认为，低频rTMS可使皮质兴奋性下降，高频rTMS可增加皮质兴奋性[14]。近年来，越来越多的研究表明，高频rTMS具有确切的抗抑郁作用[15-16]。O′REARDON等[17]进行的一项多中心随机双盲对照研究，将301例抑郁症患者随机分为TMS组(n=155)和伪TMS组(n=146)，分别给予TMS和伪TMS治疗；结果显示，TMS组患者治疗4、6周末HAMD-24评分显著低于伪刺激组。ZHANG等[18]研究报道，药物联合rTMS治疗2周即可明显改善抑郁症患者的抑郁症状及伴随的躯体性焦虑症状。胡晓月等[19]研究报道，rTMS联合抗抑郁药治疗首次发病的老年抑郁症相对于单药治疗起效较快。本研究结果显示，治疗前，观察组与对照组患者的HAMD-24评分、CGI-S评分比较差异均无统计学意义；2患者随着治疗时间延长，HAMD-24评分和CGI-S评分均显著降低；观察组患者治疗1、2、3周末HAMD-24评分显著低于对照组；观察组患者治疗3周末的CGI-S 评分显著低于对照组。而且，治疗1周末观察组患者治疗好转率明显高于对照组；治疗2、3周末，观察组患者治疗有效率均显著高于对照组；治疗3周末，观察组患者治疗临床痊愈率高于对照组。这一结果与既往研究结果相似[20-21]，进一步证实，帕罗西汀联合高频rTMS治疗抑郁症急性期较单用帕罗西汀治疗起效更快，高频rTMS具有一定的增效作用，更有利于改善抑郁症急性期患者的抑郁症状。此外，本研究结果显示，在治疗期间2组患者发生不良反应的比率差异无统计学意义，且仅出现头昏、恶心、口干、便秘等较轻不良反应，均未出现严重不良反应，未给予临床相应处理，症状自行好转，这说明帕罗西汀联合高频rTMS治疗抑郁症急性期患者未增加不良反应发生的风险，提示高频rTMS是一种安全性较高的辅助治疗，与国内外多项研究研究结果一致[20-22]。

综上所述，帕罗西汀联合高频rTMS治疗相对于单用帕罗西汀起效更快，更有利于改善抑郁症急性期患者的抑郁症状，且具有较高的安全性。但本研究样本量偏少，缺乏伪rTMS对照研究；另外，本研究仅为单中心研究，且随访研究时间偏短。因此，今后需要增加样本量，并延长随访时间，设置伪rTMS 联合药物组，同时增加与抑郁症治疗相关的其他因素，进一步深入探讨高频rTMS对抑郁症急性期患者的治疗效果。