基于Citespace的人参皂苷治疗乳腺癌可视化分析

常 颖， 隋金沅， 韩金松， 金铁峰， 张美花,4*

(1.延边大学附属医院超声医学科，吉林 延吉 133000；2.延边大学医学院肿瘤研究中心，吉林 延吉 133000；3.延边大学信息化中心，吉林 延吉 133000；4.延边大学附属医院健康体检中心，吉林 延吉 133000)

乳腺癌是全球范围内女性患病率最高的恶性肿瘤，也是我国女性癌症死亡的最常见原因[1]。国际癌症研究机构揭示，女性乳腺癌已超过肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤，每年新发病例达到230万[2]。近年来，人参皂苷作为乳腺癌治疗的新兴方法之一，其高效低毒等特点引起当代医学界的重视[3]。目前，人参皂苷的抗肿瘤作用已经广泛应用于临床，比如参一胶囊是我国基于肿瘤抗血管生成治疗理论的自主研发的口服中药，主要成分为人参皂苷Rg3，已取得较好的临床效果[4]。Citespace软件是由陈超美教授开发的一款信息可视化分析软件，能够显示科学知识的发展进程与结构关系，通过可视化的知识图形，按照时间划分为不同片段，然后在每个片段中形成共现网络，从而形成可视化网络图谱。Citespace软件可以把某一研究领域的发展趋势、特点和分布情况通过可视化知识图谱的方式呈现出来，为深层次挖掘该领域的研究热点及发展前沿提供参考[5]。本研究基于文献计量学方法，以Citespace软件对Web of Science数据库中有关人参皂苷作用于乳腺癌的相关文献进行全面可视化分析[5-6]，探讨人参皂苷对乳腺癌研究现状、研究热点及发展趋势，旨在为研究者提供有意义的参考。

1 资料和方法

1.1 数据来源 查询美国科学情报研究所出版的Web of Science数据库，主题词为“ginsenoside”“breast cancer”，时间为2005年至2021年。结果，共检索到171篇核心合集文献[7]。

1.2 研究方法 将171篇核心合集文献，从Web of Science数据库上以纯文本格式导出，以文献记录中的“全记录与引用的参考文献”为待处理的源数据。采用Citespace5.8.R1软件分析核心合集文献中的作者(author)、机构(institution)、关键词(keywords)、参考文献(reference)作为节点，进行共现分析、聚类分析，绘制Timezone图谱，设置时间跨度为2005年至2021年，时间段(time slice)设置为1年，主题词来源选择标题(title)、摘要(abstract)、author keywords(DE)、keywords plus(ID)，图谱修剪方式选择pathfinder和pruning sliced networks，运行软件进行分析[8]。图谱中节点分别代表作者、机构、关键词和核心引文，节点的圆圈大小代表频次，圆圈直径越大，节点频次越高；圆圈色阶代表内容出现的不同年份，圆圈宽度代表不同的年份相关内容出现的频次；节点间连线代表共现频次，线条越粗，共现频次越高，关系越密切；节点和连线的色阶代表相应文献的发表年份。

2 结果

2.1 相关论文发表总体情况

2.1.1 年发文量 对171篇核心合集文献按发表时间进行年发文量统计，结果见图1。由此可知，2005年至2009年关于人参皂苷与乳腺癌的研究较少，年均发文4.3篇；2010年至2015年，年均发文8.8篇；2016年至2021年，年均发文17.5篇，逐渐增多，于2018年达到最高值，为25篇。值得关注的是，近5年的发文量占比高达54.97%，即已成为该领域的研究热点。

2.1.2 作者合作网络分析 利用Citespace软件对核心作者及其合作网络进行统计分析，绘制共现图谱，以反映该领域的核心研究人员、团队及其合作关系，结果见图2，可知图谱密度为0.009 5，节点数为364个，连接线为627条。发文量前7的核心作者见表1，可知代表为DAIDI FAN、FANG ZHOU、MANSAU WONG等，其中DAIDI FAN文献发表数量最多，为6篇。但该领域的研究尚存在一些问题：①人参皂苷研究团队相对分散，暂无影响力大、贡献突出的领军人物出现；②不同研究团队之间合作交流较少，优势资源及研究进展不能得到良好的整合与利用；③暂无关于人参皂苷治疗恶性肿瘤相关高分文献的发表[9]。

表1 作者发文量(排名前7)

2.2 核心引文分析 采用共被引网络确定中药的有效成分人参皂苷与乳腺癌研究的关键文献，网络节点设定参考文献(引文)，绘制文献共被引网络，结果见图3，可知图谱密度为0.011 4，节点数为460个，连接线为1 200条，表明各引文参考文献较分散，核心引文见表2，可知Kim等[10]于2015年发表的文章最高，发现人参皂苷可通过调节乳腺癌细胞中的细胞周期相关蛋白，使乳腺癌细胞发生周期阻滞，增加细胞凋亡相关蛋白的表达，从而促进乳腺癌细胞的凋亡，抑制其增殖和转移。

表2 核心引文(排名前5)

2.3 关键词可视化分析

2.3.1 共现分析 关键词是对文献研究主题和核心内容的高度概括，基于关键词共现分析，可以了解某一领域不同研究热点的分布及发展情况[11]。为了进一步分析中药有效成分人参皂苷与乳腺癌之间的研究热点，本研究绘制关键词共现网络，结果见图4，可知图谱密度为0.022 9，节点数为342个，连接线为1 337条，热点关键词有促进凋亡、人参皂苷、激活相关信号通路、调节细胞周期、抗血管生成、化疗药物联合使用耐药、细胞毒性等，显示出中药的有效成分人参皂苷近年研究的热点内容，提示中药有效成分人参皂苷可通过上述途径发挥抗肿瘤活性。

2.3.2 聚类分析 聚类分析是对具有多项指标的数据进行分类的一种统计方法，根据指标间的相似程度进行类别划分，实现指标分类，以发现中药有效成分人参皂苷与乳腺癌的主要研究方向[12]，在关键词共现分析的基础上进行聚类，得到中药的有效成分人参皂苷在乳腺癌中的抗肿瘤作用机制关键词聚类图谱，结果见图5，可知共形成13种聚类，图谱密度为0.022 9，节点数为342个，连接线为1 337条，Q值为0.556 1，平均silhouette值为0.789(范围为0～1)，表明该聚类结果能反映真实情况、同质性高[13]；人参皂苷治疗乳腺癌的研究方向主要集中在8个方面，按照频次由高到低依次为抗血管生成、促进凋亡、抗癌活性、人参皂苷Rg3、人参皂苷Rg1、雌激素受体、人参药理及代谢作用、细胞周期等。

2.3.3 研究热点及发展趋势 以引文发表年份为X轴，结合突现词对该领域研究的文献前沿进行可视化分析，构建主题演化图谱[14]，结果见图6，可知图谱密度为0.045 5，节点数为342个，连接线为2 654条，表明化疗药物耐药性[15]、促凋亡信号通路[16]、抗肿瘤活性[17]等关键词的研究依然是2021年的热点。近5年出现的人参皂苷与乳腺癌研究的热点关键词见表3，可知具有代表性的为免疫相关检查点阻滞[18]、抗血管生成[19]、纳米粒子[20]、化疗药物与中药联合[15]使用是近5年出现的研究热点关键词。

表3 近5年热点关键词

突现词是指通过对词频的考察，探测特定时间内词频变化率较高的关键词，其在某种程度上可以预测该领域的研究热点及未来趋势[21]，人参皂苷与乳腺癌研究的突现关键词见表4，可知“信号通路”持续时间约1年，“人参皂苷Rh2”“纳米粒子”为2019年开始出现的最新突现词，该领域的发展趋势主要聚焦在纳米材料与人参皂苷偶联为纳米粒子靶向治疗肿瘤，也是后续治疗恶性肿瘤的新方向。

表4 突现关键词

3 讨论

目前，乳腺癌是以手术、放化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等为其主要治疗手段。随着人们生活质量的提高和对外在形象的注重，乳腺癌患者保乳意愿强烈，单纯的手术切除已不能满足患者的需求，放化疗在治疗肿瘤的同时会损坏肝肾等器官。人参皂苷在我国药用历史悠久[22]，其对癌细胞的生长有抑制作用，能诱导肿瘤细胞凋亡，逆转肿瘤异常分化，抗肿瘤转移，与化疗药物联用能起到增效减毒的作用。本研究以2005年至2021年间Web of Science数据库收录的有关中药有效成分人参皂苷作用于乳腺癌171篇核心合集文献为研究对象，通过Citespace软件中可视化分析、关键词聚类和时间线视图等方法绘制相应知识图谱，揭示近二十年人参皂苷治疗乳腺癌的研究方向，分析发现，人参皂苷在抗肿瘤血管生成[19]、促进肿瘤细胞凋亡[16]、抗肿瘤活性[17]、自噬[23]、逆转多药耐药[24]、增加化疗药物的敏感性[25]等方面已有较为广泛的研究。其中，人参皂苷Rh2处理的MCF-10A细胞可通过促进线粒体自噬和缓解活性氧以及改善线粒体稳态和功能，预防乳腺癌的发生、发展[23]；人参皂苷Rg5通过线粒体介导的细胞凋亡和自噬细胞死亡显著抑制乳腺癌细胞增殖，进而抑制乳腺癌的发生、发展[26]；人参皂苷Rh4通过降低Bcl-2表达、增加Bax表达和激活caspase-3和PARP体内显着抑制MCF-7肿瘤细胞的生长[27]。然而，由于人参皂苷具有溶解度低、稳定性差等理化性质，以及半衰期短、易降解等体内药动学特性，其临床应用受到限制[20]。Citespace软件分析最新发展趋势突现词为“纳米粒子”，是通过化学工艺将某些金属材料与中药人参皂苷结合，形成稳定的纳米粒子，纳米粒子直径小、具有肿瘤靶向性、高载药量和更高的血液循环半衰期，在体外和体内比游离药物具有更大的抗癌作用[28]。最新研究证明，在二甲基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型中，人参皂苷Rg3与金属粒子Fe3O4偶联形成药物纳米粒子，相较于单独使用人参皂苷Rg3，偶联组可以减少瘤体的直径约为55%，抑制肝癌的恶性进程同时也抑制肝癌向肺组织的转移，延长小鼠的生存期[20]。由此，纳米医学提供了一种新型抗肿瘤治疗策略。

综上所述，本研究总结近些年关于人参皂苷治疗乳腺癌的研究现状及发展趋势，人参皂苷作为纳米载体出现，用于增强抗肿瘤治疗是今后研究的热点方向，有巨大的潜力成为临床治疗恶性肿瘤重要的新手段之一。