肝移植治疗肝癌及预后因素相关研究进展

2022-12-05陈泽维俞世安

中国现代医生 2022年28期

陈泽维俞世安

1.绍兴文理学院医学院，浙江绍兴 312000；2.金华市中心医院肝胆胰外科，浙江金华 321000

原发性肝癌是常见恶性肿瘤之一，发病率位居全球癌症第6 位，病死率位居全球癌症第3 位[1]。根据病理类型，原发性肝癌可分为肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和混合型细胞癌。对于早期肝癌，有效的治疗方法包括肝移植术、肝切除术和射频消融术。中国大多数肝癌患者就诊时已处于疾病中晚期，肝切除术或射频消融术的术后复发率均高于早期肝癌患者。肝移植术能够治愈肝脏肿瘤，消除潜在的肝硬化，同时避免因肝切除导致残肝发生肝功能障碍，是治疗中晚期肝癌的有效方法之一[2]。本文将阐述肝移植治疗肝癌及预后因素的研究现状及进展。

1 肝癌肝移植的移植标准

目前国内外应用最广泛的移植标准仍是由Mazzaferro 等于1996 年提出的米兰标准：①单个肿瘤≤5cm；②肿瘤数量≤3 个且最大肿瘤直径≤3cm；③未侵犯大血管及肝外转移[3]。符合米兰标准的患者术后5 年生存率可达80%[4]。但米兰标准对肿瘤的大小和数量具有严格的限制，未重视肝癌的生物学特性及肝脏储备功能，导致许多肝癌患者失去肝移植机会。为使更多肝癌患者能从肝移植中获益，全世界各地移植中心分别提出新的肝移植标准，如加州大学旧金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）标准：①单个肿瘤≤6.5cm；②肿瘤数量≤3 个，最大肿瘤直径≤4.5cm 且肿瘤总直径≤8cm；③无大血管侵犯及肝外转移[5]。该标准与米兰标准相似，注重肿瘤的数量和大小，但扩大了适应范围，能够取得相似的术后生存率，给更多肝癌患者提供肝移植机会。此外还有以下多个单中心移植标准[3]。如突破肿瘤学特征的多伦多标准：①对肿瘤的大小及数量没有限制；②无肝外转移；③无血管侵犯；④无全身症状；⑤排除低分化肿瘤。纳入肿瘤生物标志物的京都标准：①肿瘤直径≤5cm；②肿瘤数量≤10 个；③异常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ，PIVKAⅡ）≤400mAU/ml。结合我国肝癌情况的杭州标准：①肿瘤总直径≤8cm 且肿瘤无大血管侵犯和肝外转移；②肿瘤总直径>8cm，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）≤400ng/ml 且活检提示高、中分化。其中杭州标准由我国郑树森院士团队提出，创新性结合肿瘤生物学特性，并根据AFP 和肿瘤直径这两个独立预后因素将杭州标准细分为A 型和B 型[3]。A 型肿瘤总直径≤8cm，或肿瘤总直径>8cm 但AFP≤100ng/ml；B 型肿瘤总直径>8cm，但AFP 在100～400ng/ml；结果显示A 型肝癌患者5 年无瘤生存率显著高于B 型肝癌。杭州标准同样扩大了适用范围，其有效性已得到国内多个移植中心的验证，但其缺点是术前需进行肿瘤穿刺活检确定肿瘤分化程度，因此可能造成针道扩散，需慎重考虑。各类移植标准均以米兰标准为基础进行渐进式扩展，术后患者的肿瘤复发风险均有不同程度上升，但可为更多的肝癌患者缩短移植等待时间。我国为进一步完善肝移植受体选择及术前评估，将米兰标准、UCSF 标准和杭州标准列为主要标准[6]。各移植中心可结合实际临床情况选择最适宜的肝移植标准。

2 肝移植供体来源与处理

受公民传统的死亡观念、文化氛围及宗教影响，死亡供体数量短缺是所有移植中心面临的普遍问题。活体捐献仍是肝移植供体的主要来源，尤其在亚洲及其他发展中国家，如印度、埃及等[7]。目前对活体供体标准没有统一的定义，为确保供体生命安全，通常以符合下述标准作为首选：①供体年龄为20～50 岁；②与受体血型相符；③体质量指数<30kg/m2；④肝脏无脂肪变性及其他基础疾病；⑤预计残肝体积超过原肝体积的35%[8]。随着肝移植技术创新及手术经验积累，无肝中静脉的右肝移植物已成为成人肝移植中最常用的移植类型，但小肝综合征仍十分常见[9]。门静脉高压是造成小体积移植物损伤的主要因素[10]。当门静脉压力超过 20mmHg（1mmHg=0.133kPa）可通过半门腔静脉分流术、脾动脉结扎术、脾切除术、脾肾分流术、肠腔分流术等术式调节门静脉血流[11]。Hibi 等[12]首次提出通过双叶移植技术降低受体发生小肝综合征的风险，即从两个供体中取出左肝移植给同一受体，经过研究发现双叶和单叶肝移植的长期术后结果无明显差异，但双叶肝移植术中输血需求增大，手术时间延长，术后并发症增多。此外，为克服供受体血型不符问题，提高活体移植物利用率，现常采用利妥昔单抗联合全血浆置换的脱敏方案[5,12]。但移植排斥反应尚未根除，最佳的移植免疫方案尚未确定，仍需进一步研究和探索。

相较于亚洲其他国家，我国过去10 年在公民逝世后器官捐献事业方面得到快速发展[13]。脑死亡供体（donors after brain death，DBD）和心死亡供体（donors after cardiac death，DCD）逐步成为我国肝移植的主要来源之一。与DBD 移植物相比，DCD移植物热缺血时间较长，缺血再灌注损伤更严重，移植术后发生缺血性胆道并发症的可能性更大。有学者提出组织型纤溶酶原激活剂可消除胆管周围微小血管中的血栓，常温离体保存方法可恢复胆道缺血区域，改善缺血性胆道并发症[14]。有研究表明接受DCD 移植物的患者与接受DBD 移植物的患者相比，两者术后生存率无明显差异[15]，但亦有研究得出相反结果[14]。现关于不同类型死亡供体移植物对患者造成的术后生存差异尚未得到证实，具体影响仍待研究。

3 肝移植术前桥接及降期治疗

由于肝脏供体来源不足，肝移植队列等待时间长，部分患者可能因肝脏肿瘤进展无法始终保持在等待名单中。桥接治疗能减少活性肿瘤的大小和数目，避免患者因肿瘤进展超出移植标准而被移出等待名单，并能降低肿瘤复发风险，提高移植术后生存率[4]。治疗方式包括肝动脉化疗栓塞术、肝动脉放疗栓塞术、经皮乙醇注射、射频消融、局部手术切除及靶向治疗等。一般肝移植术前等待时间超过6个月的患者需进行桥接治疗[14]。但是目前没有关于各种桥接治疗方法有效性的大型数据研究，桥接治疗方法的选择主要由各移植中心的临床经验及患者肿瘤情况决定，对桥接治疗成功的标准仍无统一定义，对移植术后的影响仍待研究。

降期治疗适用于不符合肝移植标准的肝癌患者，通过与桥接治疗相似的治疗方法减少肿瘤的大小和数量以达到肝移植标准，进而加入移植等待名单。Mazzaferro 等[16]研究结果提示，对超出米兰标准的肝癌患者经降期治疗后再行肝移植的术后生存率与最初即符合米兰标准的肝癌肝移植患者相似。目前关于降期治疗的成功标准没有统一共识，通常以符合米兰标准作为成功标志。由于部分侵袭性肿瘤接受降期治疗后仍有进展可能，降期治疗成功的患者均需进行至少3 个月的观察，定期复查腹部CT 或磁共振成像以便及时发现肿瘤进展并采取进一步治疗措施[17]。对AFP>1000ng/ml 的肝癌患者，其降期治疗成功的另一标志是AFP 降至500ng/ml 以下[17]。

4 肝癌肝移植术后复发的预测因素

肝癌肝移植术后复发的预测因素可分为两大类：肿瘤相关因素和血清标志物。肿瘤相关因素包括肿瘤的直径和数量、肿瘤血管侵犯、卫星结节和肿瘤分化程度。肿瘤的直径和数量在一定程度上反映移植时的疾病负担。Li 等[2]研究表明肿瘤直径>5cm 和肿瘤数量≥3 个与肿瘤复发相关。但这两项指标无法准确反映肿瘤的生物学特性。肿瘤血管侵犯严重、存在卫星结节、肿瘤分化程度低均预示肿瘤复发概率大[14]。可在移植术前通过穿刺活检进行评估，但术前穿刺活检的准确性较低，并存在针道转移及因肿瘤高度异质性而造成假阴性的风险。

血清标志物作为动态变化指标，可提供更精准的肿瘤生物学特性和反映移植术后复发风险，主要包括AFP、脱γ–羧基凝血酶原（des–γ–carboxy prothrombin，DCP）和中性粒细胞和淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）。现在越来越多的证据表明术前AFP 是一种预测肝癌肝移植术复发的有效指标。有研究报道术前经局部区域治疗AFP 从>1000ng/ml降至<100ng/ml 和100～499ng/ml 的患者，其术后5年生存率分别可达88%和67%[18,19]。DCP 即异常凝血酶原，是一种因肝癌细胞对凝血酶原前体的合成发生异常，凝血酶原前体羧化不足而产生的蛋白质。研究表明与AFP 相比，DCP 对肝癌的诊断具有更高的灵敏度，但特异性稍低，术后常规检测DCP 能有效发现肝癌的早期复发，尤其是乙型肝炎相关性肝癌[20]。研究报道DCP>400mAU/ml 是肝癌肝移植术后复发的危险因素[14]。Xu 等[21]研究发现NLR 升高与肿瘤相关巨噬细胞的聚集、浸润及肿瘤中炎症因子的产生有关，能促进全身中性粒细胞产生，同时提出 NLR≥4 与肝癌肝移植患者术后的总生存（overall survival，OS）时间和无病生存（disease free survival，DFS）时间密切相关。

5 肝癌肝移植术后复发的预防

肝癌肝移植术后最常见的死亡因素是肝癌复发，大多数发生在术后2 年内，最常见复发转移部位依次为肺（44.0%）、骨（29.8%）、肝（26.2%）和腹膜（26.2%）[22]。早期采取预防复发的措施对延长患者术后的OS 和DFS 时间具有重大意义。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，能直接抑制肝癌细胞增殖，并通过抑制肿瘤新生血管形成间接抑制肝癌细胞生长，现已作为晚期肝癌的一线治疗药物。研究报道索拉非尼能降低移植术后肝癌复发风险，延长患者术后的OS 和DFS 时间[19]。但Satapathy等[23]研究发现，对具有高风险因素（肿瘤直径>5cm；肿瘤数量<3 个且至少有1 个肿瘤直径>3cm；肿瘤数量>3 个；肿瘤血管侵犯；存在肝外转移；存在卫星结节）的肝癌患者，索拉非尼不能提高其移植术后的OS 率和DFS 率。目前关于肝癌肝移植术后预防性使用索拉非尼的研究较少，其有效性需进一步多中心随机对照研究验证。

移植术后使用免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂能减少排斥反应发生，避免移植物损伤，但同时可导致机体免疫力下降，监测和抑制肿瘤的功能减弱。研究表示以环孢霉素为核心的免疫抑制方案会增加肝癌肝移植术后复发风险，可能是通过抑制机体免疫系统，降低机体检测并消除血液循环中残留肝癌细胞的功能[24]。目前他克莫司已逐步替代环孢霉素，钙调磷酸酶抑制剂如何在排斥反应和免疫抑制间取得平衡是下一步研究重点。基于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制剂西罗莫司和依维莫司为术后免疫抑制策略提供新的方向。体内外研究均表明此类药物可通过干扰血管内皮生长因子抑制肝癌增殖活性，同时多项研究表示西罗莫司能抑制肝癌的复发和转移，延长患者生存时间[14]。目前mTOR 抑制剂的疗效研究大多为回顾性研究，其在肝癌肝移植术后的真实疗效需大量前瞻性研究证实。