补肾法调节Wnt/β-catenin信号通路治疗绝经后骨质疏松机制研究*

王雷 梁晓雅

(1.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是绝经后女性的一种常见病、多发病，其机理在于绝经后雌激素水平显著降低，骨代谢紊乱并处于负平衡状态，骨吸收大于骨形成，进而表现为以全身性骨量减少，单位体积骨量降低以及骨的微观结构退化为特征的全身代谢性疾病[1]。目前西医治疗PMOP主要以雌激素替代疗法、钙剂以及双膦酸盐为主，但长期使用也存在着不良反应大或疗效欠佳等问题[2]。临床研究发现[3]中药能够显著增加绝经后骨质疏松症患者的骨密度、升高骨形成指标、降低骨吸收指标。因此应用中药治疗本病成为新的趋势与选择，中医将PMOP归属于“骨枯、骨痿”范畴。针对其病因、病机，历代医家常以补肾为主立法诊治，然而尽管其疗效确切，但补肾治疗PMOP的机制仍难以完全阐述。有学者从分子生物学、代谢组学及基因组学等角度对PMOP进行研究，发现[4]Wnt/β-catenin信号通路能够促进成骨细胞(OB)的形成、分化，进而增加骨量；同时破骨细胞(OC)的凋亡与之也紧密相关。该通路上任何一个相关因子的异常表达,都将影响OB和OC的分化、增殖与凋亡。基于此，笔者查阅相关文献后，从Wnt/β-catenin信号通路的角度探析补肾治疗PMOP的作用机制，以期在该病研究与治疗方面为补肾疗法提供新的理论参考。

1 补肾治疗绝经后骨质疏松症的理论基础

1.1中医学对肾虚与骨的认识 肾为先天之本，其华在发,其充在骨，受五脏六腑之精而藏焉。而肾中所藏之精气既有先天之精又有后天之精，二者同藏于肾，相互融合，相互依存，相互为用。正如《灵枢·天年》所说 “人之始生，以母为基，以父为楯。”，提出先天之精是化生胚胎的原始物质，同时《素问·上古天真论》指出人体生长发育的各阶段皆受肾中精气的影响，且随年龄的增加肾中精气的盛衰，骨骼肌肉也由强劲有力至痿弱不用，可见肾中精气对人体生长发育从胚胎形成开始就具有极强的推动作用。至暮年，肾精日竭、天癸渐衰、机能下降,出现肾虚之象，如发堕、齿槁、骨枯等。所以中医学认为肾藏精，精生髓，髓养骨；肾虚则髓不足，髓不足则骨不能养；这一论述深刻表达了“肾-精-髓-骨”轴依次递进的化生关系，也有力的阐述了肾虚与骨的关系。

1.2肾虚与绝经后骨质疏松症的关系 绝经后骨质疏松症在历代医家论述“骨枯、骨痿”病证时，对其病因病机就进行了阐述，如《素问·上古天真论》云:“女子七岁，肾气盛,齿更发长；二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子……七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭。”[5]而天癸藏于肾，随肾气消长变化，肾气衰则天癸竭，结合中医学对肾-精-髓-骨”理论的认识，许多学者认为PMOP的发生与女子绝经后肾虚之象、天癸衰竭密切相关[6]。中医治骨，究其本源，《黄帝内经》明确指出“骨痿者补肾法治之”，因此众医家提出肾虚是该病之本，补肾为治病之法的思想。

现代医学从组织胚胎学的角度已证实[7]，肾与骨的分化皆源于中胚层,二者之间存在一定的相关性。陈永等学者[8]认为中医的肾脏不仅是泌尿系器官而且具有内分泌的功能，可分泌多种激素，促进机体的生长发育及生殖机能的成熟，如雌激素、雄激素、糖皮质激素及生长激素等。时冠军[9]则指出肾脏是PTH的靶器官，能够促进1,25-二羟维生素D3合成，调节1,25-二羟维生素D3、降钙素及甲状旁腺素三者间的分泌及代谢，维持钙、磷平衡，同时现代医学确认[10]维生素D可以调控钙、磷代谢，预防骨质疏松发生。杨桂莲,陈明两位学者发现[11]肾脏能够分泌BMP-7，而BMP-7可诱导MSCs向成骨分化,在骨的修复和重建中发挥重要作用。也有学者[12]从分子水平诠释了肾精、骨髓间充质干细胞及绝经后骨质疏松症三者间的相关性。综上均客观、科学的证实了肾虚与绝经后骨质疏松症之间具有密切的联系，补肾治疗PMOP具有坚实的理论基础。

2 Wnt/β-catenin信号通路与绝经后骨质疏松症

在Wnt/β-catenin信号通路中，Wnt蛋白与 Frz、LRPs结合后,磷酸化GSK-3β，将β-catenin由GSK-3β、Axin、APC等形成的化合物中释放出来并保持其稳态[13]。而稳态的β-catenin 与LEF/TCF结合后，启动相应靶基因，发挥调控细胞生长及凋亡的作用[14]。有研究发现[15]绝经后骨质疏松症患者血清中β-catenin水平显著低于正常健康女性,既在PMOP患者体内β-catenin呈低表达，推测Wnt/β-catenin信号通路参与PMOP的病理过程。同时有学者证实[16]Wnt可协同骨形态发生蛋白，促进成骨细胞的成熟与分化，激活β-catenin基因可增加成骨细胞，减少破骨细胞[17]，敲除β-catenin基因后破骨细胞明显增加、而骨量则显著降低。SOST与DKK-1作为Wnt/β-catenin信号通路的拮抗剂，有学者发现[18]相较于正常非绝经女性，SOST水平在绝经后女性体内明显升高，而此结果通过临床实验在绝经后骨质疏松症患者中也得到了进一步验证[19]。对于DKK-1拮抗剂，有研究确认[20]DKK-1蛋白在绝经后骨质疏松症患者中呈高表达，可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，降低β-catenin水平，进而导致骨代谢紊乱。

3 Wnt/β-catenin信号通路在补肾治疗绝经后骨质疏松症中的作用

Wnt/β-catenin信号通路的应用是现代医学的一项新突破，使补肾治疗绝经后骨质疏松症从分子水平认识成为可能，并为临床治疗本病提供了新思路。笔者通过查阅相关文献，发现Wnt/β-catenin信号通路在补肾治疗 PMOP中发挥了重要作用，如许兵等学者[21]通过动物实验证实补肾活血颗粒通过调控Wnt/β-catenin信号通路治疗绝经后骨质疏松症。也有研究指出[22]补肾壮骨中药骨碎补治疗绝经后骨质疏松症的机理与上调PPARγ、LPL基因表达，激活Wnt/β-catenin信号通路密切相关。何帮剑等学者[23]发现益骨汤通过上调Wnt/β-catenin信号通路中LRP-5、TCF等基因表达，可以促进成骨，从而发挥治疗骨质疏松的作用。马威等学者[24]确认补肾活血中药通过调控Wnt/β-catenin信号通路，使Wnt2、LRP5基因表达上调，从而促进去卵巢大鼠成骨细胞增殖,发挥治疗绝经后骨质疏松症的作用。可见补肾中药通过Wnt/β-catenin信号通路，可以干预PMOP患者紊乱的骨代谢，进而起到治疗PMOP的目的。

4 总结与展望

中药具有药味多、途径多、靶点多、成分复杂的特点，采用补肾治疗PMOP已成为新的方向与选择。基于中医学对“肾虚与绝经后骨质疏松症”的认识，笔者从Wnt/β-catenin信号通路的角度出发，对补肾治疗PMOP的机理进行探析。认为补肾中药通过Wnt/β-catenin信号通路能够有效调控PMOP的病理进程，纠正紊乱的骨代谢，进而发挥治疗绝经后骨质疏松症的作用。相信随着研究的不断深入，Wnt/β-catenin信号通路在补肾治疗PMOP中的调控机制必将得到进一步揭示，以此为契机对深远研究补肾治疗PMOP具有重要的参考意义，且可借鉴中药对此信号通路的调控,为今后中药防治骨科常见病、多发病提供新的方向与思路。