中国⁃东盟传统药用植物抗呼吸道常见病毒研究进展

杜正彩 郝二伟 ＃韦棪婷陈晓璐Jintanaporn WattanathornTang Pei LingJustin Jang Hann Chu白钢刘昌孝侯小涛∗邓家刚∗

（1.广西中药药效研究重点实验室， 广西农作物废弃物功能成分研究协同创新中心， 广西 南宁530200；2.广西中医药大学广西中医药科学实验中心， 广西 南宁530200； 3.广西中医药大学中国⁃东盟传统药物研究国际合作联合实验室， 广西 南宁530200； 4.广西中医药大学药学院， 广西 南宁530200； 5.孔敬大学人类高性能与健康促进研究所， 泰国 孔敬40002； 6.马来西亚拉曼大学学院应用科学学院生物科学系，马来西亚 吉隆坡53300； 7.新加坡国立大学微生物与免疫学系， 分子RNA 病毒学与抗病毒策略实验室，新加坡 肯特岗117597； 8.南开大学药物化学生物学国家重点实验室， 天津300000； 9.天津药物研究院新药评价研究中心， 现代中药研究中心， 天津300193）

呼吸道病毒是指以呼吸道为侵入门户，在呼吸道黏膜上皮细胞中增殖，引起呼吸道局部感染或呼吸道以外组织器官病变的一类病毒，主要包括正黏病毒科（流感病毒）、副黏病毒科（副流感病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒、人偏肺病毒）、冠状病毒科（SARS⁃CoV、MERS⁃CoV、2019⁃nCoV 冠状病毒）、披膜病毒科（风疹病毒）、小RNA 病毒科（鼻病毒）等不同病毒科的多种病毒。呼吸道病毒感染是全球范围内人类发病和死亡的主要原因之一，多数急性呼吸道感染是由病毒引起的［1］。全球季节性甲型和乙型流感病毒流行每年造成多达60 万人死亡［2］。天然传统药物特别是中医药在我国抗击新型冠状病毒肺炎（COVID⁃19）疫情中发挥巨大作用，在减轻症状、控制病情进展、减少激素用量、减轻并发症等方面得到应用［3］。

中国和东盟国家拥有丰富的药用植物资源和类似的传统医药应用传统，对传染性病毒类疾病具有较丰富的传统用药经验。本文以《中国⁃东盟传统药物志》为依据，根据抗病毒作用的类型对抗病毒药用植物的数量和品种进行归纳整理，对它们抗呼吸道病毒的作用机制和物质基础进行论述和分析，以期发现一批目标药用植物及其活性成分。

1 中国⁃东盟传统药用植物抗呼吸道病毒感染情况

对《中国⁃东盟传统药物志》目录收录的350 种传统药用植物，以“中文名＋病毒”与“英文名＋virus”为主要关联条件，在CNKI、PubMed 等国内外数据库进行检索，筛选出其中具有抗呼吸道病毒研究报道的药物，并以抗病毒种类数、化学成分、作用机制等建立Excel 数据库，进行分类统计分析。共有63 种药用植物有抗呼吸道病毒作用研究的报道，涉及病毒种类达23种，详见表1。

表1 63 种中国⁃东盟药用植物抗病毒研究涉及的呼吸道病毒种类

1.1 抗流感病毒 流行性感冒病毒简称流感病毒，包括人流感病毒和动物流感病毒。人流感病毒属正黏病毒科，系RNA 病毒，根据其抗原性的不同，分为甲（A）、乙（B）、丙（C）型，其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。人流感是一种季节性疾病，具有很高的发病率和死亡率，抗流感的传统草药在抗击病毒大流行中发挥重要作用。中国⁃东盟药用植物中用于抗流感病毒的研究最多，治疗甲型流感病毒H1N1 的传统药用植物达34种，其中以人参研究频次最高，详见表2。

表2 中国⁃东盟药用植物用于抗流感病毒的基本情况

1.2 抗冠状病毒 冠状病毒（CoVs）是人与脊椎动物的重要病原体，主要引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统等疾病。冠状病毒包括4 个属（α、β、γ、δ），不同的冠状病毒表现出不同的宿主范围和组织嗜性。目前已知可感染人类且致病的CoVs 共7种，其中4 种（HCoV⁃229E、HCoV⁃NL63、HCoV⁃HKU1、HCoV⁃OC43）在一般人群中可能引起轻症呼吸道疾病，而另外3 种可引起重症呼吸道综合征，分别为2003 年在中国等地流行的传染性非典型性肺炎病毒（SARS⁃CoV），2012 年至2014 年在约旦、卡塔尔、沙特和阿联酋等国发现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS⁃CoV），2019 年末确定的新型冠状病毒肺炎（2019⁃nCoV），可引起严重肺炎及呼吸道综合征。中国⁃东盟药用植物中用于抗冠状病毒的植物共10种，详见表3。此外，连翘、印度人参、柴胡兼具抗流感病毒及冠状病毒的功效，对于防治新型冠状病毒肺炎具备极大的潜在价值，详见表4。

表3 中国⁃东盟药用植物用于抗冠状病毒的基本情况

表4 同时具有抗流感病毒与冠状病毒的中国⁃东盟药用植物

1.3 抗腺病毒 腺病毒（ADV）是儿童和成人急性呼吸道、胃肠道及泌尿道等部位感染的常见病原体，根据其生物学、理化和遗传特性不同，目前已发现超过100 种Ad 血清型，这些血清型被进一步划分为从A～G 共7 个亚群，其中3 型和7 型腺病毒为腺病毒肺炎的主要病原。中国⁃东盟药用植物中用于抗腺病毒的研究涉及植物共11种，其中以车前研究频次最高，详见表5。

表5 中国⁃东盟用植物用于腺病毒病毒的基本情况

1.4 抗其他病毒 除流感病毒、冠状病毒、腺病毒外，中国⁃东盟用植物还被用于呼吸道合胞病毒、麻疹病毒及副流感病毒的治疗。其中，人参、黄芩、栀子等25味传统药物对呼吸道合胞病毒具有较好疗效，详见表6。

表6 中国⁃东盟药用植物用于抗其他呼吸道病毒的基本情况

2 中国⁃东盟传统药用植物抗呼吸道病毒感染药理作用及其机制

中国⁃东盟传统药用植物主要通过间接和直接途径发挥抗呼吸道病毒感染类疾病。间接作用是指通过免疫调节、抑制病毒诱导的炎症应答等作用起到抗病毒效果；直接作用是指直接将病毒灭活、抑制病毒的附着和融合或侵入细胞继续繁殖，从而保护机体细胞不受损害。

2.1 免疫调节 机体的免疫应答与病毒的致病性密切相关，对于控制和清除呼吸道病毒感染至关重要。病毒感染机体时，巨噬细胞是防御系统的第一道屏障，产生各种抗病毒因子如白细胞介素IL⁃1、IL⁃6、肿瘤坏死因子TNF⁃α等，介导机体发挥抗病毒免疫应答，进而抑制和清除体内病毒细胞。Kallon 等［4］研究人参多糖对鸡感染禽流感病毒（H9N2）的治疗作用时发现，H9N2 感染前后，经人参多糖（321.25、2 500 μg／mL）处理的鸡胚胎成纤维细胞CEF 中MHCⅡ基因表达及细胞因子IL⁃2、IL⁃4、IL⁃10 水平升高，表明人参多糖可通过增强体液免疫应答促进机体抗病毒活性。郑群等［5］研究发现，儿茶提取物可增强流感病毒感染小鼠的细胞免疫，还能促进特异性中和抗体产生。干扰素是细胞相互交流以预防和根除病毒感染的一种手段，分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。先天性免疫细胞分泌的以IFN⁃α 与IFN⁃β 为主的I 型干扰素（IFN）介导的天然免疫机制是宿主细胞抵抗冠状病毒最重要的方式之一［6］。Kim 等［7］报道，黄檗水提物通过诱导I 型干扰素（IFN⁃β）或促炎性细胞因子（IL⁃6、TNF⁃α）和随后刺激在宿主细胞中的抗病毒状态，从而抑制病毒复制，提高小鼠对甲型流感病毒H1N1、H5N2、H7N3、H9N2 的感染存活率。IFN⁃γ 属于Ⅲ型干扰素，主要由Ⅰ型辅助性T 细胞（Th1 细胞）及自然杀伤细胞产生。研究表明，红参水提物（人参皂苷含量约为1.8%～2.3%）可通过抑制呼吸道合胞体病毒（RSV）诱导的小鼠树突状和巨噬细胞样细胞中炎性因子TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃8 表达和人肺上皮细培养液中活性氧的形成，降低肺病毒载量，增强干扰素IFN⁃γ 分泌以及增加小鼠RSV 感染后CD8＋T 细胞和CD11c＋树突状细胞的数量等多种机制发挥抗RSV 作用［8⁃9］。此外，红参水提取物（50 mg／kg）可诱导甲型流感病毒H5N1 感染的小鼠肺组织IFN⁃α、IFN⁃γ 产生，增强免疫从而减轻H5N1 流感病毒的感染［10］。H5N1 病毒的非结构蛋白1（NS1）包含1 个RNA 结合域（RBD），可通过结合病毒dsRNA 等方式抑制宿主的IFN 应答。Klaywong 等［11］发现，当卡萨蒙纳姜己烷提取物质量浓度为10 mg／mL时，能够抑制NS1 RBD 与标记的dsRNA 探针的结合，当其质量浓度为4 000 μg／mL时，在体外实验中可降低64.3%的H5N1 感染率。

视黄酸诱导基因1 样受体（RLRs）信号通路在抗病毒免疫的过程中发挥着重要作用。Yu 等［12］发现，当16HBE细胞被H1N1 病毒感染后，炎症因子IL⁃4、IFN⁃γ、RLRs 通路相关因子RIG⁃I、IFN⁃β 启动子刺激物⁃1（IPS⁃1）、IRF⁃7、IRF⁃3、NF⁃κB 水平均升高，穿心莲内酯（250 μg／mL）干预后上述因子水平均降低，提示穿心莲内酯可通过降低其信号因子来影响RLRs 信号通路。研究发现，连翘酯苷A（20 mg／kg）通过降低小鼠肺部免疫细胞的RLRs 信号通路相关蛋白RIG⁃I、MAVS、NF⁃κB p65 表达，降低Th1／Th2 和Th17／Treg 比例，从而减轻甲型流感病毒FM1 株在小鼠肺部引起的炎症反应［13］。

Toll 样受体（TLRs）信号通路也是和呼吸道病毒相关的天然免疫主要信号通路之一，TLRs 可以激活NF⁃κB 等转录因子，促进多种与免疫有关的细胞因子及趋化因子的分泌从而引起炎症反应。玉叶金花水提物（10、5、2.5 g／kg）能抑制感染流感病毒A／FM1／47（H1N1）小鼠血清TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃1β 过表达及肺组织中TLR7、MyD88、NF⁃κB mRNA 及蛋白表达，提示玉叶金花通过降低TLR7 介导的MyD88 依赖的信号转导通路活化抑制NF⁃κB 活性，从而减轻炎症风暴，发挥抗流感病毒作用［14］。研究发现，栀子苷（10、20 mg／kg）通过影响TLR3／TRIF 信号通路，降低炎性细胞因子IL⁃6、TNF⁃α 表达，促进抗病毒因子IFN⁃β 合成，保护A／FM／1／4（H1N1）建立的流感病毒性肺炎小鼠引起的病毒性肺损伤［15］。黄芩苷（156 μg／mL）可通过抑制TLR4／NF⁃κB 信号转导途径，降低下游细胞因子IL⁃6 水平来发挥抑制RSV 感染的作用［16］。

2.2 细胞自噬 自噬作为一种溶酶体依赖性的降解途径，同时作为一种机体的防御机制，激活后能直接吞噬、降解入侵的病毒，在抗病毒感染的过程中发挥着重要作用［17］。Choi 等［18］研究显示，芦荟乙醇提取物（250 μg／mL）可抑制IAV 基质蛋白1（M1）、基质蛋白2（M2）、血凝素（HA）的合成以及表达，其中槲皮素、儿茶素、山柰酚是芦荟乙醇提取物抗病毒的活性成分，对接模拟结果表明，槲皮素、儿茶素、山柰酚对M2 蛋白的结合亲和力可能高于已知的M2 蛋白抑制剂，他们通过抑制IAV M2 蛋白，从而抑制病毒诱导的自噬，抗病毒增殖。

2.3 细胞凋亡 病毒感染宿主细胞后，能够引起细胞凋亡，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）家族是引起细胞凋亡的一组关键酶。研究发现，肉桂醛除药物预处理方式外，在有效浓度范围内（0.078 1～0.312 5 mg／mL）通过调控感染病毒细胞凋亡及相关蛋白caspase⁃3，凋亡抑制基因Bcl⁃2，促凋亡基因Bax 蛋白表达，对呼吸道合胞病毒（RSV）有杀灭作用［19］。进一步研究发现，肉桂醛（0.078 1～0.312 5 mg／mL）抗RSV 与降低caspase⁃9 表达、升高p⁃Akt 表达有关［20］。

2.4 降低炎性因子水平 RSV 病毒可以刺激A549 细胞产生RANTES、MCP⁃1，诱导大量炎性细胞生成，菊花总黄酮可抑制RSV 病毒活性，降低A549 细胞RANTES、MCP⁃1 水平（菊花总黄酮50%有效率优于病毒唑组）［21］。银葛双解剂可抑制甲型H1N1 流感病毒诱导的MDCK 细胞凋亡，在体内实验中银葛双解剂（45.9 g／kg）可通过降低甲型H1N1 流感病毒感染小鼠血清中炎性细胞因子TNF⁃α、IL⁃6水平，同时升高血液中CD3＋T、CD4＋T 细胞的表达百分比，降低CD8＋T 细胞表达，阻止炎症细胞因子风暴与调节机体的免疫功能，从而发挥抗甲型H1N1 流感病毒作用［22］。在体外对1 型副流感病毒HVJ、RSV 和腺病毒ADV⁃3、ADV⁃5有抑制作用，栀子提取物（400、200 mg／kg）可减轻流感病毒致小鼠肺部炎症，其作用机制与降低血清NO 水平有关［23］。牛角瓜中木脂素苷（150 μmol／L）通过抑制NF⁃κB途径和病毒核糖核蛋白的核输出对甲型流感病毒H1N1 具有治疗作用［24］。

2.5 抑制病毒的附着和融合 穿心莲内酯衍生物（250 μmol／L）可以有效抑制RSV 包膜表面糖基蛋白荧光肽的裂解，阻止病毒入侵细胞［25］。车前草醇提液（TC50值为4.57 g／L，IC50值为0.285 g／L）可能通过与RSV 竞争结合Hep⁃2 细胞表面的特异性受体抑制RSV 的吸附过程，同时可直接杀死病毒，发挥抗RSV 作用［26］。血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）是流感病毒包膜上的2 种糖蛋白，在流感病毒入侵宿主细胞及传播的过程中扮演着重要的角色。HA 可识别并结合宿主细胞表面的唾液酸受体，使病毒粘附于宿主细胞表面、介导病毒包膜与胞内体膜融合；NA 能够水解宿主细胞表面的唾液酸释放新病毒［27］。众多中国⁃东盟传统药物通过抑制HA、NA 活性发挥抗流感病毒作用。发酵人参提取物通过抑制HA、NA 活性对H1N1、H3N2、H5N1、H7N9 病毒起到治疗作用［28］。穿心莲内酯磺化物可能通过抑制HA 活性实现抗H1N1（EC50值为0.072 6 mg／mL）、H3N2（EC50值为0.152 7 mg／mL）、乙型流感病毒（IBV，EC50值为0.158 5 mg／mL）的作用［29］。Chavan 等［30］采用基因组学方法和对接技术发现，大蒜素可以用作H1N1 的NA、HA、M2 蛋白通道的有效多靶点抑制剂。从苏木心中分离出的氧化苏木素、巴西苏木素、原苏木素A、3⁃去氧苏木查尔酮、苏木查尔酮、鼠李素可作为NA 抑制活性成分，通过细胞病变抑制法研究这6 种NA 抑制因子在MDCK 细胞中对H3N2 的体外抗流感病毒活性，其中3⁃去氧苏木查尔酮和苏木查尔酮抑制活性最高，IC50值为1.06、2.06 μg／mL，强于阳性对照利巴韦林（IC50值为9.17 μg／mL）［31］。苏木酮A、巴西苏木素对H1N1、H3N2、H9N2 病毒的NA 具有抑制作用，而对苏木酮A 饱和同型黄酮类化合物3⁃去氧苏木酮B 则没有明显抑制作用，提示α，β⁃不饱和羰基是抑制病毒NAs 活性的关键［32］。蔓荆叶甲醇提取物可以通过抑制HA、NA 活性而抑制H5N1 病毒，IC50值为82.62 μg／mL［33］。黄芩苷可能通过抑制病毒的血凝素HA2 亚基活性而抑制H5N1 禽流感病毒的进入，其IC50值为（35.86±3.09）μmol／L［34］。印度人参中活性成分withaferin A、芦荟叶中芦荟苷都可减弱NA 活性来治疗甲型流感病毒H1N1 感染，IC50值分别为3.14、（91.83±18.97）μmol／L。其中，芦荟苷除了抑制NA 活性外，还阻止NA 介导的TGF⁃β 活化，提高流感血凝素特异性T 细胞的免疫力，并升高效应细胞因子IFN⁃γ、TNF⁃α 水平，从而发挥抗病 毒作用［35⁃36］。

COVID⁃19 通过血管紧张素转化酶2（ACE2）进入宿主细胞从而致病，ACE2 是COVID⁃19 重要的治疗靶点［37］。研究发现，印度人参中withanone 可通过其刺突蛋白受体结合结构域（RBD）与宿主细胞ACE2 结合，抑制ACE2⁃RBD复合物的结合自由能，控制COVID⁃19 进入宿主细胞。

2.6 直接灭活和抑制病毒的复制和增殖 密花豆的干燥藤茎（鸡血藤）提取物（EC50值小于10.0 μg／mL）通过直接灭活病毒和抑制病毒复制、增加免疫功能的方式治疗A／PR／8（H1N1）流感病毒PR8，进一步研究发现，该提取物为黄酮类物质［38］。麻疯树醇提取物对甲型流感病毒H3N2 具有直接杀灭和抑制增殖作用［39］。苦瓜提取液（IC50值为13.4 μg／mL）可通过直接灭活病毒和抑制病毒增殖起到抗ADV 作用，并表现出量效关系［40］。肉桂（IC50值为0.019 5 g／L）可通过抑制ADV 六邻体蛋白表达，从而直接杀伤病毒、抑制病毒的生物合成和吸附作用［41］；儿茶素（IC50值为3.125～12.5 mg／mL）具有抑制甲型（IAV）和乙型（IBV）流感病毒增殖的作用，其机制可能为直接杀伤病毒或封闭病毒抗原阻止病毒吸附于机体细胞［42］。

部分药物通过影响病毒复制阶段，发挥抗病毒作用。薯蓣对SARS⁃CoV 复制具有抑制作用，是SARS⁃CoV 的有效抑制剂［43］。越南槐中的12α⁃羟基槐果碱、（－）⁃12β⁃羟基槐果碱、（＋）⁃槐胺碱对甲型流感病毒H3N2 的复制有抑制作用，其IC50值为63.07～242.46 μmol／L［44］。车前中的咖啡酸在体外对腺病毒ADV⁃3 的抑制作用发生在病毒复制的早期（0～2 h），对ADV⁃3 的EC50值为14.2 μg／mL、SI（CC50与EC50的比值）为727［45］。连翘水提醇沉部位对RSV的早中晚期复制阶段都有治疗作用，其IC50值为31.25～3.91 μg／mL［46］。车前中的麦角甾苷可减少RSV 在HEP2 细胞的复制，EC50值为（15.64±1.07）ng／mL，CC50值为（740.34 ± 8.23）ng／mL；在体内实验中，麦角甾苷（80 mg／kg）可降低感染RSV病毒BALB／c 小鼠肺组织RSV⁃GmRNA 表达，显示出抗病毒活性［47］。龙胆水提醇沉部位对RSV 的直接灭活作用和预防作用的治疗指数均高于利巴韦林，其EC50值分别为0.43、0.48 mg／mL，TI 分别为25.75、23.06，利巴韦林的 EC50值分别为 266.65、116.87 μg／mL，TI 分别为4.42、10.10，且龙胆水提醇沉部位能抑制RSV 在细胞内增殖，通过多途径发挥抗RSV 作用［48］。研究发现，桑叶水提醇沉部位对RSV 有直接灭活作用，对RSV 侵入HeLa 细胞及RSV 在HeLa 细胞内增殖均有抑制作用；在体外采用预防给药时，其效果优于利巴韦林（相同质量浓度下，桑叶病毒抑制率为45.6%，利巴韦林病毒抑制率为28.4%），提示桑叶中某些成分能与HeLa 细胞表面受体结合，阻止RSV 的攻击，某些成分通过与RSV 的某个特征性部位相结合，使RSV 难以进入细胞进行复制，也可能通过抑制RSV 核酸复制或阻止蛋白合成而抑制RSV增殖［49］。芦荟叶中提取的芦荟多糖（40 μg／mL）可以抑制H1N1 亚型流感病毒在MDCK 细胞中的复制，并且在病毒吸附期间表现出抑制作用。在小鼠感染H1N1 病毒的实验中，口服芦荟多糖（20、40 mg）可改善感染小鼠的临床症状和肺损伤，降低病毒载量和死亡率［50］。研究发现，95%乙醇提取制备苎麻叶醇提物浸膏，用水加热溶解，分别用等体积的有机相萃取，并保留水相，其中水相萃取物能降低H1N1 感染的细胞中核蛋白（NP）表达，具有体外抗H1N1作用［51］。李家伟等［52］建立H9N2 AIV 小鼠感染模型 和MDCK 细胞感染模型，研究发现，半边莲醇提物及氯仿萃取物具有抗H9N2 活性，采用同时给药（0.33 mg／mL，保护率 为40.6%）、预防给药（0.66 mg／mL，保护率为56.3%）、治疗给药（0.17 mg／mL，保护率为31.1%）这3种方式，半边莲醇提物氯仿萃取物均发挥出抗H9N2 效果，推测氯仿萃取物对病毒感染的细胞吸附及病毒复制均有抑制作 用。栀子中环烯醚萜苷类成分（IC50值为3.15 mg／mL）、白千层油（EC50值为0.000 6%）及其主要活性成分松油醇⁃4（EC50值为0.002%）、松油烯（EC50值为0.001 25%）、α⁃松油醇（EC50值为0.025%）可干扰流感病毒A／FM1／47（H1N1）的复制阶段，其中栀子中环烯醚萜苷类成分可能与抑制流感复制周期融合和脱膜过程中细胞内酸化和Ca2＋流入有关，白千层油还可通过干扰溶酶体内室的酸化来抑制病毒脱膜发挥抗病毒作用［53⁃54］。由重楼、贯叶连翘组成的重楼克感滴丸（含生药量20、10、5 g／kg）对流感病毒FM1 感染小鼠具有保护作用，其机制与抑制病毒在体内的增殖，减轻肺部炎性病变有关［55］。七叶一枝花中重楼皂苷I（6.25、12.5、25、50 μg／mL）对H1N1 在细胞上的吸附及病毒的复制有抑制作用，重楼皂苷I（5、10 mg／kg）能降低病毒性红细胞凝集效价，改善感染小鼠肺部病理组织学特征，在体内外均有抗甲型流感病毒（H1N1）活性［56］。密花豆的干燥藤茎（鸡血藤）抗IAV 的靶点可能是抑制病毒的DNA 聚合酶和RNA 聚合酶［57］。

SARS 冠状病毒基因组中木瓜样蛋白酶（PLpro）及3C样水解酶（3CL）在病毒基因组复制中发挥重要作用，是研发抗病毒药物的重要靶标。蒺藜果实甲醇提取物中的N⁃反式⁃对羟基苯乙基咖啡酰胺、N⁃反式⁃对羟基香豆酰酪胺、N⁃反式⁃对羟基苯乙基阿魏酰胺、蒺藜酰胺、N⁃反式⁃阿魏酰去甲辛弗林、terrestrimine 对SARS⁃CoV 木瓜样蛋白酶具有抑制作用，IC50值分别为（44.4±0.6）、（38.8±0.4）、（70.1±0.7）、（21.5±0.5）、（26.6±0.5）、（15.8±0.6）μmol／L［58］。金毛狗根茎提取物可抑制SARS⁃CoV 3CL 蛋白酶活性［44］。构树中的构树查尔酮B、构树查尔酮A、补骨脂色烯查尔酮、纸莎草黄酮醇A、3′⁃（3⁃甲基丁⁃2⁃烯基）⁃3′，4，7⁃三羟基黄酮、小构树醇A、小构树醇B、brossoflavan A、小构树醇F、小构树醇J 可抑制SARS⁃CoV 的3CL 和PL CoV 蛋白酶，IC50值分别为（11.6±0.7）、（9.2±1.5）、（35.4±11.3）、（3.7±1.6）、（35.8±6.7）、（66.2±6.8）、（31.4±2.9）、（30.4±5.5）、（27.8±2.5）、（15.2±1.6）μmol／L［59］。

2.7 其他 柚皮素（30、100 μmol／L）可通过降低RSV 感染细胞MUC5ACmRNA 表达，抑制RSV 感染引起的气道黏液高分泌，减轻RSV 下呼吸道感染［60］。半边莲醇提物（500 mg／kg）及其总生物碱（125 mg／kg）对感染H9N2 及H1N1 亚型流感病毒小鼠具有保护作用，在体外对感染H9N2、H1N1、H5N1 这3 种亚型流感病毒均有不同程度的抑制作用，其EC50值为208～664 μg／mL［61］。

综上所述，中国⁃东盟传统药物用于防治呼吸道病毒感染类疾病具有多途径、多靶点的作用机制。

3 中国⁃东盟传统药用植物抗呼吸道病毒感染的物质基础分析

对中国⁃东盟传统药用植物抗呼吸道病毒的药理作用及其物质基础进行总结分析，见表7。结果显示，黄芩苷、槲皮素、山柰酚、人参多糖、芦荟多糖等53 种化学成分是中国⁃东盟传统药用植物的活性成分，他们属于黄酮类、生物碱类、多糖类、穿心莲内酯类、苯乙醇苷类、环烯醚萜苷类、木脂素苷类、酰胺类、挥发油、甾体类、皂苷类、酚酸类、蒽醌类、醛类、有机硫等化合物，可从免疫调节、抑制自噬体的形成、抵抗细胞凋亡、降低炎性因子分泌、抑制病毒的附着和融合、直接灭活和抑制病毒的复制和增殖等方面来发挥抗呼吸道病毒感染的作用。

表7 中国⁃东盟传统药用植物抗呼吸道病毒作用的药效物质基础分析

通过Cytoscape 3.7.2 软件对已报道的中国⁃东盟传统药物抗呼吸道病毒的药理机制和物质基础进行“药物⁃成分⁃成分类型⁃病毒⁃机制⁃靶点”网络图的构建，见图1。采用Network Analyzer 功能进行网络特征分析，其中自由度越高则表明该节点越重要，表示预测出该靶点与作用靶点的关联个数。该网络包括181 个节点（35 种药物、53 个化合物、16 种化学成分类型、16 种病毒、9 种机制、52 个靶点）和305 个相互关系组成。在网络中，梅红色节点代表药物，紫色节点代表化合物，粉色节点代表化学成分类型，橙色节点代表病毒，蓝色节点代表机制，绿色节点代表对应靶点。依据目前中国⁃东盟传统药物抗呼吸道病毒相关治疗机制的文献，网络中药物抗病毒个数排名靠前的为人参、栀子、穿心莲、黄檗；从度值可以看出，药物抗病毒的主要化学成分类型为黄酮类（自由度值为23）、酰胺类（自由度值为6）、生物碱类（自由度值为4）；自由度值最高的靶点（与机制连线数目）为TNF⁃α（自由度值为3）、hexon（自由度值为3）。根据化合物与病毒的连线关系得出，连接病毒个数靠前的化合物（或组分）为穿心莲内酯磺化物（治疗IBV、H3N2、H1N1）、巴西苏木素（治疗H9N2、H3N2、H1N1）、半边莲总生物碱（治疗H9N2、H5N1、H1N1）、苏木酮A（治疗H9N2、H3N2、H1N1）、儿茶素（治疗H1N1、IBV、IAV）；根据病毒与机制的连线关系得出，药物主要通过抑制病毒的附着和融合、抑制病毒的复制和增殖的机制发挥抗病毒作用。

图1 “药物⁃成分⁃成分类型⁃病毒⁃机制⁃靶点”网络图

根据文献获得信息，53 种化合物（或组分）中人参多糖、连翘酯苷A、栀子苷、麦角甾苷、芦荟多糖、半边莲总生物碱、重楼皂苷I 在动物模型中已证实其药效作用，而在体外实验中具有抗病毒的化学成分需进一步在生物体内验证。一般认为，药物在生物体内发挥药理作用本质在于药物经给药部位进入生物体血液循环（肠道直接作用与外用药除外），一定浓度的药物分子与靶点分子产生特异性或非特异性结合进而引起相应的生物效应。统计表明，化学药血药浓度处于100～1 000 ng／mL 区间内占总统计所得的34%；血药浓度处于1 000～100 000 ng／mL 区间内的化学药占总统计所得的42%［62］。从药物浓度的角度来看，文献抗病毒研究中3⁃去氧苏木查尔酮（IC50值为1.06 μg／mL）、苏木查尔酮（IC50值为2.06 μg／mL）、苏木酮A（IC50值为0.7 μmol／L ［H1N1］、1.1 μmol／L ［H3N2］、1.0 μmol／L［H9N2］ ）、肉桂醛（IC50值为0.019 5 g／L）、巴西苏木素（IC50值为0.2 μmol／L ［H1N1］、0.3μmol／L ［H3N2］、0.4 μmol／L ［H9N2］ ）、withaferin A（IC50值为3.14 μmol／L）、构树查尔酮A ［IC50值为（9.2±1.5）μmol／L］、纸莎草黄酮醇A（IC50值为3.7 μmol／L）可能具有继续研究的价值。

4 结语

本文通过筛选《中国⁃东盟传统药物志》中收载的具有抗呼吸道病毒作用的药物，对其抗病毒种类、物质基础等条目进行分类统计，并对中国⁃东盟传统药物抗呼吸道病毒感染的作用机制进行阐述和分析，为后续抗呼吸道病毒活性筛选、药物开发及临床应用提供参考。在350 种中国和东盟国家常用传统药用植物中，共有63 种药用植物具有抗病毒作用的研究报道，涉及病毒种类23种，从免疫调节、细胞自噬、细胞凋亡、降低炎性因子分泌、抑制病毒的附着和融合、直接灭活和抑制病毒的复制和增殖等方面来发挥抗呼吸道病毒感染的作用，进一步分析其中的抗病毒活性化学成分为53种，主要化学成分类型为黄酮类、酰胺类和生物碱类。

致谢：本文前期的文献查找及信息分类统计工作得到了刘婧曦、张紫涵、唐昀彤、陈章美、谢安然、俞春林、莫柳英、梁玲玲、李意春、赵芳惠的帮助，在此表示衷心的感谢！