肾恶性肿瘤术后患者下肢深静脉血栓形成的危险因素分析及预测模型构建

李 靖， 孙 岩

约90%的肾脏肿瘤为恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%，手术是治疗肾恶性肿瘤的主要方式[1-2]。下肢深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是常见的血管外科疾病，恶性肿瘤、手术、卧床等因素均可增加DVT的发生风险[3]。据统计，泌尿外科术后DVT发生率为0.7%～4.3%[4]，即使接受了标准抗凝治疗，患者术后DVT发生率仍有0.8%[5]。血栓脱落可导致肺栓塞，远期可导致血栓后综合征等并发症，影响患者生活质量[6]。本研究回顾性分析我院接受手术治疗的肾恶性肿瘤患者的临床资料，分析肾恶性肿瘤术后发生下肢DVT的危险因素并构建预测模型，旨在为临床下肢DVT的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2016年1月至2021年12月于济南市第一人民医院泌尿外科接受手术治疗的342例肾恶性肿瘤患者的临床资料，根据住院期间是否发生下肢DVT分为DVT组(26例)和非DVT组(316例)。本研究中纳入23种变量，根据自变量事件数(events per variable,EPV)原则[7]，取最小EPV=5，所需最小样本量=EPV×自变量数=115例，实际纳入342例符合要求。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)经病理检查确诊为肾恶性肿瘤；(2)单侧发病；(3)病历资料完整；(4)DVT组符合DVT的相关诊断标准[8]。排除标准：(1)有DVT病史者；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)合并严重肝功能损害者。

1.3资料收集方法 通过医院电子病历系统收集研究对象的临床资料，包括性别、年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、吸烟史、糖尿病病史、冠心病病史、高血压病史、手术时长、出血量、肿瘤性质、手术方式等一般资料。并收集术后第1天血红蛋白(hemoglobin,HGB)、总蛋白(total protein,TP)、白细胞(white blood cell,WBC)、血小板(platelet,PLT)、活化部分促凝血酶原激酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、纤维蛋白原降解产物(fibrin degradation products,FDP)、D二聚体(D-dimmer,D-D)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,HsCRP)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)水平等生化指标资料。其中HsCRP应用西门子BNProSpec散射比浊特定蛋白分析仪进行检测；HGB、WBC、PLT应用希森美康XN-9000血液分析仪进行检测；TP、BUN、Cr应用罗氏Cobas c701全自动生化分析仪进行检测；APTT、PT、FIB、FDP、D-D应用希森美康CS-5100全自动凝血分析仪进行检测。所用检测试剂均为原装配套试剂。

2 结果

2.1两组一般资料比较 DVT组年龄、女性人数比例大于非DVT组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组BMI水平，以及有吸烟史、糖尿病史、冠心病史、高血压病史的人数比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组肿瘤性质及手术相关指标比较 与非DVT组相比，DVT组肿瘤性质为乳头状癌、嫌色细胞癌的比例更高，手术方式为根治性肾输尿管切除的比例更大，手术时间更长，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤性质及手术相关指标比较

2.3两组血液生化指标比较 DVT组D-D、HsCRP水平高于非DVT组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组HGB、TP、WBC、PLT、PT、APTT、FIB、FDP、BUN、Cr水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4肾恶性肿瘤术后患者发生DVT的多因素logistic回归分析结果 以发生下肢DVT为因变量，以年龄、性别、手术时间，以及D-D和HsCRP水平为自变量，进行多因素logistic回归分析。结果显示，性别为女性，以及更大的年龄、更长的手术时间、更高水平的D-D和HsCRP是肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表3 两组血液生化指标比较

表4 肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的多因素logistic回归分析结果

续表4

2.5肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的预测模型构建 以肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的独立危险因素构建预测模型，制定评分系统并绘制列线图。见图1。经检验，预测模型的一致性指数为0.855，模型校准曲线与实际曲线重合良好(见图2ⓐ)。验证模型准确性的ROC曲线下面积为0.855(见图2ⓑ)。决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)结果表明，当阈值概率在0.02～0.93这个区间时，患者的临床净获益率最高，提示列线图模型具有较好的临床适用性(见图2ⓒ)。

图1 肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的预测模型列线图

ⓐ预测模型校准曲线；ⓑ预测模型ROC曲线；ⓒ预测模型临床决策曲线

3 讨论

3.1DVT和肺栓塞统称为静脉血栓栓塞症，已成为恶性肿瘤患者的第二大死亡原因[9]。活动性肿瘤患者首次发生静脉血栓栓塞症的概率为5.8%，复发率高达9.6%，患者确诊静脉血栓栓塞症后第1年的病死率为64.5%，10年病死率高达88.1%[10]。据统计，肾脏手术后静脉血栓栓塞症发生的概率为0.7%～11.6%，严重影响了患者的康复进程和生活质量[11]。本研究纳入了342例接受手术治疗的肾恶性肿瘤患者，其中26例患者发生下肢DVT，发生率约为7.60%。多因素logistic回归分析结果显示，性别为女性，以及更大的年龄、更长的手术时间、更高水平的D-D和HsCRP是肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的独立危险因素(P<0.05)。

3.2肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的危险因素

3.2.1 年龄 高龄患者血管内皮衰老，影响内皮的纤溶功能，这可能是导致下肢DVT发病的原因之一[12-13]。此外，高龄患者多合并代谢、呼吸系统等基础疾病，由此导致的机体炎性介质释放可诱导凝血级联反应激活，损伤血管内皮，增加下肢DVT的发生风险[14-15]。研究发现，老年患者原发性下肢DVT的发生率约为56.73%，占比较高，考虑与老年患者身体机能减退、营养状态下降、活动时间减少、合并心肺等慢性疾病、易出现肢体水肿等多种因素相关[16]。

3.2.2 性别 性别与下肢DVT发病的相关性尚未明确。本研究发现，DVT组女性患者比例较高，考虑与女性激素水平有关。有研究显示，富含雌激素的口服避孕药是DVT发生的危险因素，尤其好发于肢体远端[17-18]。雌激素可通过增加血小板黏附力途径激活凝血系统，诱导血栓形成[19]。研究证实，雄性大鼠去势后，体内具有促进血小板聚集、刺激血管收缩功能的血栓素A2表达增多，表明雄激素在下肢DVT发病过程中发挥保护作用[20]。

3.2.3 手术时长 肾恶性肿瘤手术需在全身麻醉下实施，长时间维持统一体位和麻醉药物的肌松作用可减慢血流速度，增加下肢DVT发生风险[21]。此外，肌松药物可增加高碳酸血症的发生概率，高碳酸血症状态可影响患者的凝血功能，促使下肢DVT发生[22-23]。

3.2.4 D-D和HsCRP水平 炎症反应可激活凝血反应，抑制纤溶活性，诱导下肢DVT发生[24]。HsCRP是经典的炎性标志物，可诱发凝血级联反应，促进DVT发生[25]。D-D是一类纤维蛋白原降解产物，是检测DVT发病的常用指标。研究表明，HsCRP和D-D是评估肿瘤相关静脉血栓复发风险的潜在标志物[26]。岑兴强等[27]研究证实，凝血四项、D-D和HsCRP水平联合评价可提高DVT的诊断效能。

3.2.5 其他潜在的危险因素 本研究发现，两组患者肿瘤性质和手术方式存在差异，提示二者可能是肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的潜在危险因素。既往研究证实，肿瘤位置、分期是影响下肢DVT发生的危险因素。恶性程度较高的肿瘤在生长过程中可释放大量血小板和凝血因子激活剂，激活外源性凝血途径，诱发血栓形成[28]。不同手术方式损伤的范围和对腹部和盆腔的影响存在差异，这可能会影响腹盆腔静脉回流，增加血栓形成的概率。本研究多因素logistic回归分析结果未显示肿瘤性质和手术方式是肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的独立危险因素，这可能与纳入样本量较少有关。

3.3创新性和局限性 近年来，临床预测模型相关研究日益增多，针对个体患者疾病发生的预测模型构建对于指导临床治疗有重要意义[29]。本研究应用R软件以多因素logistic分析筛选得到危险因素，构建了肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的预测模型。经检验，本模型具有较好的准确性，对预防肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT有指导价值。但是，本研究也存在一定的局限性，包括模型缺少外部样本的验证、病例为单中心来源、下肢DVT病例数较少等，结果可能不具有普遍性，有待更大样本量的前瞻性研究予以验证。

综上所述，年龄、性别、手术时间以及D-D和HsCRP水平等是肾恶性肿瘤术后患者发生下肢DVT的独立危险因素，以此构建的预测模型，可为肾恶性肿瘤患者术后下肢DVT的预防提供指导。