肺癌中医证型与用药规律的研究

于 弘， 胡 倩， 周光飚

(1.北京中医药大学中药学院，北京 102488；2.国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 分子肿瘤学国家重点实验室，北京 100021)

肺癌是全球发病率最高、致死人数最多的恶性肿瘤。世界卫生组织的数据显示，全球每年有210万新发肺癌病例，死于肺癌者达180万[1]。我国每年有78.7万新发肺癌病例，死于肺癌者达63万[2]。肺癌可分为小细胞肺癌(占所有肺癌的15%)和非小细胞肺癌(占所有肺癌的85%)，而非小细胞肺癌又可分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。西医认为，肺癌是基因组与肿瘤微环境发生异常的高度异质性疾病，基因组发生的异常包括基因突变、染色体易位与融合基因的产生、拷贝数变异等，导致原癌基因激活与抑癌基因失活；肿瘤微环境发生的异常包括慢性炎症、正常的免疫功能受到抑制而癌细胞逃避免疫。近20年来，肺癌的治疗取得突破，靶向疗法、免疫疗法可以延长患者的生存期[3]，但肺癌5年生存率仍只有18%[4]。

中医认为，肺癌是机体受邪毒侵袭，热毒内蕴，正虚邪实，痰湿内聚，气滞血瘀，瘰疬积于内而成，属于“肺积”“息贲”“劳嗽”等范畴[5]。中药也广泛用于肺癌的临床治疗[6]，但中医对肺癌的认识及中药治疗肺癌的现状仍缺乏系统的总结。基于此，本研究对肺癌辩证分型及用药规律进行整理，以期为相关临床诊治提供思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用CNKI、维普、万方数据库，输入关键词“肺癌 临床”“名老中医 肿瘤”，学科分组依次检索“中医学”“中药学”“中西医结合”，共选出2000年至2018年的有效文献301篇，获取方剂、中成药、常用中药组方共300首。输入关键词“肺癌 证型”“肺癌 中医分型”，学科分组依次检索“中医学”，共选出有效文献349篇，肺癌的中医分型共300组。

1.2 纳入标准 (1)方剂从临床试验或名老中医经验方中获得；(2)疗效判断有客观标准，临床上患者实体瘤计算机断层扫描检验结果对照有显著差异，或显著提高生存期，或改善生活质量及癌胚抗原显著下调；(3)涵盖各期肺癌，但大多为中晚期；(4)各名中医经验中涉及的肺癌中医证型。

1.3 方法 阅读文献整理方剂，应用Excel软件建立中药处方数据库，数据库一包括中药方剂、癌胚抗原变化、生存期、治疗有效率、引用文献等，数据库二包括诸位名中医的肺癌中医分型。通过SPSS18.0软件进行频次分析，总结临床治疗肺癌的用药规律。

2 结果

有关中药治疗肺癌的期刊文献共649篇，其中涉及中医证型的300篇，中药治疗肺癌的349篇。

2.1 中医证型 文献作者来自全国各地，以北京、上海、广州等地为主；证型以气阴两虚证最多见，其次为气滞血瘀证、阴虚内热证、阴虚热毒证、肺脾气虚证等，见图1。

2.2 常用药物 针对病因病机及辩证分型，肺癌中医治法主要有补虚益气、活血化瘀、滋阴清热等，用药以清热药、补虚药、化痰止咳、活血化瘀为主，药性以寒、温、平为主，药味以苦、甘、辛为主，其中苦寒之药具有清热、利湿作用，主要针对脾气两虚、痰湿蕴肺；甘平之药能补、能和，主要针对肺气亏虚、气阴两虚；辛温之药具有发散行气血作用，主要针对寒湿阻络、气滞血瘀。

349篇文献中用于治疗肺癌的药物有367味，总用药频次3 018次，频次在10次以上的单味药80味，累积频次2 264次，频次最高的20味中药见图2，其他60味见表1。在367味治疗肺癌的中药中，药性以寒、温、平、凉、热为主，见表2；药味以苦、甘、辛、酸、咸为主，见表3；功效以清热药、补虚药、化痰止咳平喘药、活血化瘀药、利水渗湿药、解表药等为主，见表4。

2.3 疗效分析

2.3.1 近期疗效 根据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，其中CR+PR为有效(RR)。在300首方剂中，放化疗联合中药复方与单用化疗或西药比较，中药复方治疗肿瘤无显著差异(P>0.05)的有41首，有显著差异(P<0.05)的有43首，见表5，平均有效率为60.69%。

2.3.2 远期疗效 涉及中位生存期统计的仅19篇文献，涉及1年生存率统计仅33篇文献，大多未进行远期疗效的统计。中药治疗肺癌具有一定的疗效，其中黄鱼抗肺癌汤治疗非小细胞肺癌的鳞癌、腺癌[7]，抗癌宝口服液治疗肺癌、食管癌、胃癌[8]，补精解毒方治疗中晚期非小细胞肺癌[9]的中位生存期分别为36、25.7、19.9个月。在33首抗肺癌方剂中，1年生存率达50%以上的有22种，见表5。

表1 治疗肺癌频次较高的其他60味中药

表2 中药药性分布

表3 中药药味分布

表4 中药功效分布

2.4 毒副作用 按照世界卫生组织抗癌药物毒性的分度标准(0～Ⅳ度)，发现均未出现明显肝肾功能及心电图异常，少数有不同程度消化道反应、血液毒性、肝肾功能损害，见表5。

3 讨论

3.1 中医疗法 肺主行水，为“贮痰之器”，痰湿留驻日久，变生痰毒，是导致肺癌发生及转移的重要因素[10]。这与肺癌主要病因是吸烟及空气污染、通过引起基因组突变[11]、慢性促癌性炎症[12-14]、PD-L1表达升高[15]而引起肺癌发生发展的现代研究是相符的。癌细胞的转移具有免疫原低性和逃逸机体免疫功能的特点。因此，提高机体免疫能力是治疗肺癌方法之一。本研究发现，治疗肺癌的最高频次为补虚药，临床治疗肺癌使用最多的正是黄芪，使用频数达163次。现代药理研究表明，黄芪、甘草中的多糖成分能够提高机体免疫黄芪皂苷具有促进癌细胞凋亡、逆转抗药性的功能[16-19]。

亦有医家认为肺癌多为瘀毒内生，热毒侵袭，肺燥不行导致[20-21]。白花蛇舌草、半枝莲属于清热解毒药，具有清热解毒、活血化瘀等功效，对肿瘤有明确作用。两者常以组合形式出现在现在的应用于临床经验方中，如肺癌辅助治疗方、肿瘤和方、二半二白汤等[22]。白花蛇舌草中黄酮成分能够诱导细胞凋亡，抑制癌细胞生长从而发挥抗肿瘤作用[23-24]。半枝莲醇提物对移植性肿瘤有抑制作用。

本研究将证型归类后发现，肺癌以气阴两虚、气滞血瘀证、阴虚内热证、阴虚热毒证最多见。研究发现，非小细胞肺癌的腺癌鳞癌以气阴两虚、气滞血瘀、痰湿蕴肺型较为多见，小细胞肺癌以气滞血瘀型常见[25-29]。首先，气血瘀滞，肺失肃降，故致胸胁胀满，气机郁滞，这与肺鳞癌有胸管腔内生长的常引发支气管狭窄，或阻塞性肺炎的病情发展规律一致。其次，气阴两虚，正虚邪入，以致癌毒侵犯他脏，这与腺癌易侵犯血管和淋巴管壁，而出现较多的血行及淋巴转移的病情发展规律以致。最后，小细胞肺癌起源于支气管上皮和粘液腺的Kulchitiky细胞，倾向于粘膜下层生长，这种分泌特征与气虚痰湿，以致脾虚内停，水湿运化失职的症状一致。早期肺癌常见于气滞血瘀、痰湿蕴肺型等实证，晚期肺癌常见于气阴两虚、肺脾气虚型的虚症。随着正虚邪实的病情发展，患者由实证转为虚症，由早期转为晚期，因此可见气滞血瘀、气虚痰湿、脾虚痰湿型等实证要优于气阴两虚、肺脾气虚、阴虚内热型等虚症的预后。故使用功效偏清热解毒、祛瘀化痰的黄鱼抗肺癌汤、抗癌宝口服液、参龙金灵丸、扶正祛风散结方、清肺散结丸、消瘤方、养肺控瘤方等主要治疗气虚血瘀型、邪毒客肺型等实证及虚实夹杂证，其1年生存率及中位生存期均较高；而功偏扶正补虚的补精解毒方、顾护胃气方、地榆升白汤、自拟抗癌扶正散等主要治疗气阴两虚、肺脾气虚等虚症的复方，有效率偏低。

表5 方剂组成、有效性与毒副作用

续表5

3.2 中西医结合 西医治疗肺癌的方法包括手术治疗、化疗(包括分子靶向治疗)、放疗、免疫治疗等。

中医从整体观念出发，辨虚实，辨病性，辨阶段，辨脏腑，通过调整机体脏腑气血阴阳的平衡，减少复发或转移，改善病人的生活质量，延缓疾病进展。在减轻放、化疗毒副反应，改善临床症状等方面存在优势，并且抗癌中药的作用机理也不断地被实验所阐明。

若单纯依靠中医药治疗肺癌又远不及西医的手术、放化疗等手段清理肿瘤快速彻底，西医的手术、放化疗相当于中医的祛邪毒法。因此，在肺癌治疗的不同阶段，通过中西结合疗法，可以有更好的效果。中医药与手术结合，术前提高患者免疫力，术后改善患者生存质量，提高远期生存率。中医药与放、化疗相结合可以减少不良反应，提高放化疗效果。而现代药理学研究证实多种中药含有有效抗肿瘤成分，可以采用先进技术和理论，发展新的剂型和中药用法。综合治疗，实施中西结合，以中医辨证治疗为本，取西医之长，采用合理有效的治疗方案，提高患者的生存质量，延长患者的生存期限。现在传统中医和西方医学也到了走向汇聚的新时代。中西医不仅要在具体的学科知识、方法技术上进行融合，还要在理念、方略上汇聚，建立起融汇中西医学思想的、高于传统中医和西方医学的医学新体系，使医学科学更智慧、更精准、更强大，以应对肺癌挑战，为改善患者预后、提高5年生存率做出更多、更大的贡献。

3.3 不足之处 从收集到的文献中可以看到，多数研究样本数量较小，缺乏多中心、随机、对照、双盲的临床研究，观测指标的数量少，研究结果的客观性、可重复性存疑。疗效评价标准不一，可能对结果造成偏差；观察时间较短，大部分研究没有对远期疗效进行随访，缺少5年生存率的资料。很多经验方的分子机制不明确，血药浓度、药代动力学的分析很少。