老年性聋引起的认知功能障碍及其治疗研究进展

罗 虎 ,沈 瑶 ,钱黎银 ,李小芳 ,阮钰尔 ,范润月 ,司紫珍,王 凯,刘 昱*

（1.宁波大学 教师教育学院,浙江 宁波 315211;2.宁波大学 医学院,浙江 宁波 315211;3.中国科学院大学 宁波华美医院,浙江 宁波 315010）

老年性聋(Age-related Hearing Loss,ARHL)的特征是听力阈值升高(能检测到声音的音量)和语言感知能力下降(特别是在嘈杂或复杂的听力环境中)[1].ARHL 在老年人群中的发病率高,且随着年龄的增长而增加.有研究表明[2],60 岁以上人群ARHL的患病率接近50%,80岁以上人群患病率高达80%.但是,只有不到20%的ARHL 患者能够及时获得治疗[3].

随着全球老龄化,ARHL 对患者健康的影响将进一步凸显[4].ARHL 不仅表现出听觉障碍,还会导致老年人认知功能下降,甚至引起认知功能障碍[5-6].ARHL 引起的认知功能障碍分为轻度和重度.轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment,MCI)常出现记忆力、理解力、执行力等功能下降;重度认知功能障碍以阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)为常见主要症状之一[5].2020 年有报道指出[7],ARHL 是AD 疾病发展的最大可改变风险因素之一,如果ARHL 治愈或缓解,AD 的患病率将降低8%.ARHL 相关的认知功能障碍还与患者社会功能受损、社会支持减少导致的角色限制等情况存在相关性[8].

本文着重讨论了ARHL 和认知功能障碍的相关性及其潜在作用机制,并对目前能够改善ARHL诱发认知功能障碍的方法进行了系统总结和分析.

1 ARHL 与认知功能障碍的关联

ARHL 不仅是听觉器官受损的结果,还可能是听觉信息处理中因中枢神经系统功能障碍造成.根据听觉途径,ARHL 可分为外周性ARHL 和中枢性ARHL,临床表现相似[9].外周性ARHL 可通过纯音测听法进行评估,中枢性ARHL 需要复杂的行为或电生理进行评估,例如双耳分听测试[10].有研究表明[9],外周性ARHL 和中枢性ARHL 都与认知功能障碍的发生相关联,是老年性认知功能障碍的风险因素之一.

1.1 外周性ARHL 与认知功能障碍的关系

与年龄相关的耳蜗毛细胞损失导致螺旋神经节神经元(Spiral Ganglion Neuron,SGN)损失,诱发外周性 ARHL.临床研究表明[11],患有外周性ARHL 老年人比听力正常老年人出现认知功能障碍的风险增加29%.一项对85 名年龄在60～83 岁外周性ARHL患者进行CogState Brief Battery(CBB)认知测试发现[12],外周听力障碍程度与注意力和执行功能之间存在显著关联.功能性磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,FMRI)研究表明[13-14],外周听力功能损伤可能会导致ARHL患者初级听觉皮层减少、全脑体积加速缩小,进而增加患认知障碍的风险.外周性ARHL 与社会脆弱(社会孤立以及身体脆弱)之间也存在正相关性,与非脆弱组相比社会脆弱组患有更严重的外周性ARHL[15].

1.2 中枢性ARHL 与认知功能障碍的关系

中枢性ARHL 也被称为与年龄相关的中枢听觉处理障碍[16].中枢性ARHL 是中枢听觉神经系统处理听觉信息的特定缺陷,包括自下而上和自上而下的神经连接和一个或多个听觉辨别,临床表现为老年人在安静时可以很好地交流,但在噪音环境中表现不佳,即所谓的“鸡尾酒会效应”[17-18].有研究表明[19],中枢性ARHL 与MCI 和AD 之间联系紧密,在患有MCI 和AD 的受试者中,分别有19.61%和42.37%的人患有中枢性ARHL.Gates等[20]观察到中枢性ARHL 患者患AD 风险比听力正常的同龄人高6.07 倍.还有研究表明[18],中枢性ARHL是AD 发病的前兆,在中枢性ARHL 患者中观察到颞下回和中颞回以及楔前叶的皮质厚度减少[21],这些区域也是AD 症状最先出现严重萎缩的区域.然而中枢性ARHL 对认知功能影响的具体机制复杂,因为共存的外周缺陷可能会混淆对中枢听觉处理障碍的测量[16].有研究认为[17,22],中枢性ARHL是外周性ARHL的结果,从而最终导致认知功能障碍;独立于外周性ARHL 或者是两种听觉成分的结合最终导致认知功能障碍的发生.因此,对于中枢性ARHL 和外周性ARHL 对认知功能的影响还需深入研究.

1.3 ARHL 是老年性认知功能障碍的风险因素

越来越多的研究已将ARHL 与认知功能下降和AD 风险增加相关联[23].在老年人群中,认知功能障碍与ARHL 的共患病率高达60%[24].ARHL可能会增加大脑的认知负荷,进而加速大脑萎缩或病变,从而损害ARHL 患者的认知功能[2].对ARHL 患者随访11.9 年的研究结果表明[25],ARHL患者患AD 的比例显著高于客观听力正常的受试者,其中轻度、中度和重度ARHL 患者患AD 的风险分别增加了2 倍、3 倍和5 倍.对美国巴尔的摩地区639 名参与者17 年跟踪研究表明[25],受试者在研究开始时均没有患AD,但后来患AD 的受试者听力损失患病率显著高于没有患上AD 的受试者.动物实验也表明[26],与3 月龄小鼠相比,6 月龄和15 月龄小鼠出现明显的ARHL 症状,听力阈值水平增加.Morris 水迷宫测试结果表明[27],15 月龄小鼠空间学习和记忆功能显著下降,而6 月龄小鼠则没有.综上说明ARHL 与认知功能下降之间存在明显的相关性.ARHL 是认知功能下降,最终导致AD 发生的关键风险因素之一,改善ARHL 有助于延迟AD 的发病[28].

2 ARHL 诱发认知功能障碍的机制

2.1 大脑结构改变假说

ARHL 会引起大脑结构或脑容量的改变,这可能反过来增加认知障碍的发病率[29].一项长达6 年半的追踪研究发现[30],ARHL 患者的脑容量与听力正常的同龄人相比显著减少.这种听力障碍引起大脑萎缩程度与认知正常个体和发生轻度认知障碍个体之间脑萎缩程度相当[31].ARHL 患者右侧颞叶区损伤严重,右颞叶损伤不仅与语言处理障碍有关,同时还会导致语义记忆和感觉整体下降,这也是ARHL 诱发MCI 或AD 的原因之一[29,32].扣带岛盖网络(Cingulo-opercular Network)涉及多个大脑区域,包括岛叶、前扣带回皮层(Anterior Cingulate Cortex,ACC)和丘脑,这些区域与语音处理、注意力和执行能力相关[5].已有研究表明[33-35],相比于听力正常的个体,ARHL 患者出现明显的ACC 和岛叶萎缩,同时这种萎缩伴随着严重的认知功能损伤.因此,ARHL 可能通过引起大脑形态和结构的改变,导致认知功能障碍的发生.

2.2 分子机制假说

ARHL 和认知功能障碍的共患病可能是由线粒体功能障碍和某些信号通路变化引起.有一种理论认为[36],听觉器官老化通常会导致活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)清除率降低和ROS活性增加,ROS 在血管内层的内耳毛细胞、螺旋神经节和上皮细胞的线粒体积累会导致线粒体功能障碍和mtDNA 突变,进而导致血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)水平降低[37].VEGF 水平降低可能导致β 淀粉样蛋白(βamyloid Protein,Aβ)沉积,并妨碍内耳毛细胞和螺旋神经节的修复以及大脑血管的重建,最终导致ARHL 和AD 的发生[38].另一种理论认为[39],miR-29b/SIRT1/PGC-1α 信号通路可能在调节内耳毛细胞凋亡和ARHL 的发病机制中起作用.随着年龄的增长,内耳中miR-29b 的表达可能增加,这会降低其SIRT1 的表达并影响下游PGC-1α 和FNDC5.SIRT1-PGC-1α 通路的表达降低会破坏线粒体的合成和呼吸功能,引起神经元变性和凋亡,从而诱发ARHL[40].同时,中枢SIRT1-PGC-1α 表达降低可引起Aβ 表达增加和脑源性神经营养因子(Brainderived Neurotrophic Factor,BDNF)表达减少,进而导致AD 的发生[39].

2.3 认知负荷假说

认知负荷理论是1998 年由心理学家约翰·斯威勒(John Sweller)提出,其主要内容之一是由于我们在工作记忆中的认知能力有限,一项需要太多能力的学习将受到阻碍[41].认知负荷假说认为,听力损失会导致听觉信号质量下降,听觉感知过程需要更多的认知资源,听力损失个体的认知资源从其他认知过程(如工作记忆)中转移到听觉,随后形成一个恶性循环,最终导致认知储备枯竭[42].如果没有足够的认知资源用于其他更高层次(如记忆和执行功能),就会导致认知功能下降[43].ARHL 患者与听觉处理相关的额叶和前额叶皮层激活增加以及颞叶区域激活减少,支持了增加其他大脑区域的募集可帮助语音感知的想法[44].助听器的使用可以减少ARHL 患者因听力损失而对认知资源的占用,从而改善认知过程,这在一定程度上支持了这一假说[45].

2.4 社会孤立假说

社会孤立通常由客观标准来衡量,例如社交网络小、未婚和很少参加社会活动,这与老年人生活质量下降以及身心健康受损密切相关[2].社会孤立被认为是ARHL 和认知功能障碍之间潜在联系的另一原因.对于ARHL 患者,口头交流失败会严重限制其社会融合,从而导致社交孤立、孤独、冷漠和抑郁等行为或心理障碍的发生[46].ARHL 已被证明会降低个人自信心和独立能力,这可能会妨碍ARHL 患者与不太熟悉外部社区的互动,从而导致与社交网络脱节、社会参与度降低[47].社会参与度降低与认知功能下降的风险高度相关,增强社会参与可让ARHL 患者更好应对衰老过程,降低AD 的发病.相反减少社交网络和社会参与度会减少大脑刺激从而增加认知功能下降的速度[48].ARHL 患者不太可能参加体育锻炼和常规医疗保健等活动,这也可能对认知功能产生不利影响[9].

2.5 过度诊断假说

ARHL 和认知功能损伤或障碍也有可能是由于过度诊断造成.由于在认知功能评估中,医护人员会使用口头指令或任务,而这些指令或任务能否被正确接受和反馈,在很大程度上依赖于患者的听力水平.因此,听力受损的个体在认知功能评估中处于不利地位.听力受损的个体存在认知功能障碍,可能是由于过度诊断,甚至是误诊所致[49].一项模拟听力损失对精神状态检查的研究表明[50],简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分对于正常认知功能的受试者,当其听力水平受到干扰时,也会显著影响其MMSE 得分.因此,ARHL 患者也可能在认知功能评估测试中得分偏低.

3 ARHL 患者认知功能障碍的治疗

3.1 助听器植入

使用听力放大技术在减轻听力障碍、耳鸣的同时也能改善ARHL 患者认知功能、社会交往和生活质量[51].目前听力放大技术以助听器和人工耳蜗两种方法最为常见[52].助听器基本原理是将外界声音放大,使患者残余听力得到更大刺激进而感受到外界声音[53].助听器使用方便且无创,是轻度ARHL 患者听力康复及改善听觉交流障碍的主要途径.正确使用助听器可以改善老年人因轻度ARHL 诱发的认知功能损伤[54].一项关于助听器与情景记忆评分相关性的研究发现[55],ARHL 患者情景记忆评分的下降比使用助听器之前要慢,助听器的使用可能对ARHL 患者认知功能下降轨迹有缓解作用.有研究通过对164 770 名年龄在40～69 岁的ARHL 患者的听力损失、认知功能、社会孤独感、抑郁和助听器使用前后的关联性进行结构方程建模发现,使用助听器可较好改善ARHL 患者的认知功能,降低抑郁和孤独的情绪体验[46].数字仿生技术和无线调频系统(FM 系统)的助听器,相比传统助听器更具实用性,可以在改善ARHL和预防认知功能障碍中发挥更好的作用[56].ARHL患者使用助听器的比例增加和时间提前,可能会有效阻止全球AD 患病率的上升[57].

3.2 人工耳蜗植入

听力损失过于严重时,助听器不能充分放大声音,特别是在高频段,这大大降低了语音的清晰度.将声音转换成电信号直接刺激残留低频听力的人工耳蜗植入已成为治疗重度听力损失的有效手段[57].人工耳蜗外部组件由麦克风和语音处理器组成,内部组件由接收器和电极阵列组成.这两个组件包含一块磁铁,可将外部信号传递和整合到耳蜗神经.人工耳蜗植入已被证明能显著改善重度ARHL 患者的生活质量和认知功能[58].在一项前瞻性纵向研究中,研究人员使用6 项测试,评估65～85 岁重度ARHL 患者在人工耳蜗植入前后6个月和12 个月的认知功能变化,发现在植入人工耳蜗12 个月后,超过80%认知功能基线评分较差的患者认知功能和独立生活能力显著改善,生活质量评估量表得分显著提高[59].另外一项研究也证明在人工耳蜗植入6 个月后,双侧听力障碍的ARHL 患者言语感知、生活质量和神经认知能力显著提高[60].此外,人工耳蜗植入还可以预防或延缓AD 的发病.一项随访6～7 年的研究发现[61],人工耳蜗植入能够改善ARHL 患者从MCI 到AD 的发展进程,同时认知功能评分明显提高[62].值得注意的是,人工耳蜗植入还有一个尚未解决的临床问题: 患者残余听力存在进行性丧失,这可能发生在人工耳蜗植入后的几个月内.如果能够确保ARHL患者残余听力得到保护,则能更好地发挥人工耳蜗在改善听力和认知方面的作用.

3.3 建立良好的社会网络

良好的社会网络可以降低老年人心血管疾病、糖尿病和抑郁症等患病风险[63-64],为老年人营造一个良好的社会网络已成为健康老龄化建设的重要举措.广泛的社会网络可以通过情感和智力刺激以及心理支持降低ARHL 出现,从而改善认知功能障碍,降低AD 发病率[47].动物实验研究表明[65],丰富环境(Enriched Environment,EE)可以通过运动刺激和社交互动来增加神经可塑性,从而改善认知和行为功能.EE 刺激也能够降低ARHL模型大鼠听觉通路和边缘系统中的诱导型一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase,NOS)表达,从而改善ARHL模型大鼠的听力损失[66].因此,建立社会网络,防止社会孤立,不仅是ARHL 患者听觉康复的一种有效手段,还可以有效防止老年人群认知功能的下降和患AD 的风险.

4 总结和展望

随着年龄增长,听力下降是一个不可避免的多因素过程,程度可能从轻度到重度不等.ARHL不仅严重影响老年人群的听力,还对老年人群的认知功能和生活质量产生负面作用.尽管ARHL和认知能力下降之间的潜在因果关系尚无共识,但大量研究表明,ARHL 与认知功能下降呈现正相关性,并已提出了几种理论上的发生机制(图1).到目前为止,还没有一个单一的机制能提供ARHL与认知障碍之间关系的全面推断,这些机制可能同时存在并相互作用,后续研究应进一步加强对机制的探究.听力放大技术在改善ARHL 引起的认知功能障碍方面已有大量研究成果,但由于不同研究中受试者数量和追踪年限不同,得出的结论也存有差异,未来研究还需进一步论证使用听力放大技术在改善ARHL 引起的认知障碍方面的有效性,并寻求更多的方法改善ARHL 引起的认知障碍.同时,在鉴别诊断方面,建议进一步区分年龄相关性听力损失和认知功能障碍相关性听力损失,以便对其实施更准确的诊断、预防和治疗.

图1 老年性聋与认知障碍的联系机制与治疗