神经母细胞瘤:新辅助化疗疗效与影像学危险因子的相关性

王浩入，陈 欣，秦津洁，张 黎，丁 浩，何 玲

(重庆医科大学附属儿童医院放射科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

神经母细胞瘤是儿童常见体部恶性实体肿瘤[1]，中高危神经母细胞瘤的形态多不规则，且生长模式较复杂。目前临床多根据病灶最长径评价新辅助化学治疗(简称化疗)对于神经母细胞瘤的疗效[2]，但存在一定不足；纳入多维度评价指标有助于建立神经母细胞瘤化疗疗效综合评价体系[3-4]。国际神经母细胞瘤危险度分期系统(international neuroblastoma risk group staging system， INRGSS)将影像学危险因子(image-defined risk factors， IDRF)纳入神经母细胞瘤临床分期指标[5]；化疗可使腹膜后神经母细胞瘤IDRF得到改善[6]。本研究观察化疗用于神经母细胞瘤效果与病灶IDRF变化的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2013年1月—2022年5月重庆医科大学附属儿童医院84例神经母细胞瘤患儿，男51例、女33例；年龄2～144个月、中位年龄40.5个月；病灶均为单发，56例位于腹部，20例同时累及腹、盆腔，4例位于纵隔，3例同时累及纵隔及腹部、1例累及颈部及纵隔；INRGSS分期[5]为L2期18例、M期66例；依据美国儿童肿瘤协作组神经母细胞瘤危险度分层系统[7]，高危65例、中危19例；患儿共接受2～11次化疗，中位数4(4，5)次。纳入标准：①于规范化疗后接受肿瘤根治术，并经术后病理确诊；②至少于初诊时及肿瘤根治术前接受增强CT检查；③初诊增强CT显示病灶存在IDRF。按照初诊年龄将患儿分组<18个月组(n=22)和≥18个月组(n=62)[8]。

1.2 仪器与方法 对不能配合者予10%水合氯醛0.5 ml/kg体质量镇静。采用GE Lightspeed 64排或Philips Brilliance 256层螺旋CT机，根据肿瘤部位确定扫描范围，管电压80～100 kV，管电流150～200 mAs，扫描层厚5.0 mm，螺距1.1，准直0.6 mm，重建层厚1.25 mm。完成平扫后经肘静脉以流率0.5～3.5 ml/s注入碘克沙醇对比剂(320 mgI/L)1.5～2.0 ml/kg体质量，分别于其后20～28 s及55～66 s行动脉期和静脉期扫描。

1.3 分析图像 由具有2年及10年工作经验的影像科医师各1名共同分析图像，意见不一致经讨论决定。观察原发灶体积及IDRF[9]，原发灶体积=最大横截面左右径×最大横截面前后径×最大冠状面上下径×0.52[10]；计算化疗后原发灶体积缩小率，即(初诊原发灶体积-术前原发灶体积)/初诊原发灶体积×100%，并参考国际神经母细胞瘤疗效判定标准[11]以之评估疗效，分为非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)和非VGPR，以原发灶体积缩小率90.00%～99.00%为VGPR，其余为非VGPR。

1.4 统计学分析 采用Medcalc 18.2.1统计分析软件。以频数(百分数)表示计数资料，采用χ2检验或Fisher精确概率法进行比较。以Shapiro-Wilk检验对计量资料行正态性检验，以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布者，以Mann-WhitneyU检验进行2组间比较。采用Spearman秩相关分析观察原发灶体积缩小率与化疗后IDRF丢失数量、残余数量及总化疗次数的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗前后一般资料 84例初诊时原发灶体积20.16～1 083.89 cm3、中位体积331.33(154.82，513.46)cm3；可见1～10个IDRF、中位数为5(4，6)个。化疗后原发灶体积降为0.26～511.82 cm3、中位体积33.96(11.75，83.35)cm3；IDRF数量降为0～8个、中位数3(2，4)个。

化疗后原发灶体积缩小率17.00%～99.00%，中位数为87.00%(72.00%，95.00%)。84例中，7例原发灶体积缩小率为0～50.00%，44例为50.00%～90.00%，33例达90.00%～99.00%，即化疗后VGPR组33例、非VGPR组51例。化疗后IDRF丢失0～8个、中位数2(1，3)个，残余0～8个、中位数为3(2，4)个；无新增IDRF病例。

2.2 VGPR与非VGPR组间IDRF比较 VGPR组男21例、女12例，年龄2～144个月、中位年龄24(12，42)个月；非VGPR组男30例、女21例，年龄6～136个月、中位年龄36(24，48)个月；2组性别差异无统计学意义(χ2=0.195，P=0.695)，年龄差异有统计学意义(Z=-2.355，P=0.019)。

2组化疗前、后IDRF变化见表1。VGPR组IDRF丢失量高于非VGPR组(Z=4.018，P<0.001)，残余量低于非VGPR组(Z=-3.324，P<0.001)，见图1。VGPR组化疗后仍存在血管相关IDRF，见图2、3。

图1 VGPR组与非VGPR组间化疗后IDRF丢失量(A)及残余量(B)比较箱式图

图2 VGPR组患儿，男，2岁，腹部神经母细胞瘤，4个疗程化疗后腹部增强CT图示残留病灶聚集于腹主动脉、肠系膜上动脉起始部和右侧肾蒂血管周围(箭) 图3 VGPR组患儿，女，1岁，纵隔神经母细胞瘤，4个疗程化疗后胸部CT图示残留病灶仍包埋主动脉分支血管(箭)

表1 VGPR与非VGPR神经母细胞瘤患者化疗前后IDRF[%(例)]

2.3 不同年龄组比较 ≥18个月组中，93.55%(58/62)患儿多为高危，其中87.10%(54/62)临床分期为M期；<18个月组中，68.18%(15/22)患儿为高危，54.55%(12/22)临床分期为M期。2组间上述指标差异均有统计学意义(P均<0.05，表2)。

≥18个月组原发灶体积缩小率85.50%(68.75%，93.25%)，初始IDRF数为5(4，6)个、化疗后丢失量为1.5(1.0,3.5)个；<18个月组原发灶体积缩小率90.00%(83.75%,90.00%)，初始IDRF数为5(3,6)个、丢失量为2.5(1.0,4.0)个。2组间化疗疗效(χ2=2.910，P=0.088)、原发灶体积缩小率(Z=-1.731，P=0.083)及IDRF丢失量(Z=-1.687，P=0.092)差异均无显著统计学意义。见表2。

表2 84例神经母细胞瘤患儿临床资料及化疗疗效

2.4 相关性分析 化疗后神经母细胞瘤原发灶体积缩小率与IDRF丢失量呈正相关(r=0.549，P<0.001，图4A)，与化疗后IDRF残余数量呈负相关(r=-0.452，P<0.001，图4B)，而与总化疗次数无明显相关(r=0.078，P=0.480)。

图4 化疗后神经母细胞瘤原发灶体积缩小率与IDRF丢失量(A)及残余量(B)的相关性散点图

3 讨论

既往研究[6,12]表明，化疗能有效改善神经母细胞瘤IDRF，但改善程度在不同部位病灶间存在差异，且血管相关IDRF较难通过化疗加以清除，尤以侵犯和包埋肾蒂血管和腹主动脉为著；化疗常使肿瘤向起源部位回缩，化疗后神经母细胞瘤常退缩至交感神经链走行主要区域，而靠近脊柱和肾上腺区域血管相关IDRF较难获得改善[13]。

本研究发现，化疗后神经母细胞瘤原发灶体积缩小率与IDRF丢失量呈正相关、与IDRF残余量呈负相关，表明原发灶体积缩小越明显，则IDRF丢失量越多、残余量越少，提示IDRF变化与化疗效果存在一定相关性；VGPR组IDRF丢失量高于非VGPR组、残余量低于非VGPR组，部分血管相关IDRF无明显改善，表明即使原发灶体积缩小率达90%以上，由于神经母细胞瘤存在回缩归巢模式，多数原发灶仍可包埋血管；但化疗使由肿瘤体积大幅缩小、手术视野更为开阔，这对于手术切除神经母细胞瘤具有重要意义。

椎管侵犯相关IDRF指病灶侵入椎管1/3以上区域[9]。椎管侵犯相关IDRF由于化疗后病灶钙化坏死而导致回缩受阻，不易退出椎间孔，因而较难改善。本组化疗后侵入椎管病灶多出现钙化，而仍滞留于椎管内。胡嘉健等[6]报道，化疗可使2/3神经母细胞瘤椎管侵犯得到改善；而约1/3患者化疗后仍存在椎管侵犯[12]。本研究样本量较小，仅见4例存在明显椎管侵犯，有待后续扩大样本量并结合MRI进一步探讨。

本研究发现，年龄≥18个月神经母细胞瘤患儿多为高危，且易出现转移，提示年龄对于神经母细胞瘤的危险度分层具有重要意义；而≥18个月组与<18个月组化疗后肿瘤体积缩小率及IDRF丢失量差异无统计学意义。

本研究的主要不足：①单中心回顾性研究，样本量少；②仅分析了神经母细胞瘤原发灶体积缩小率与IDRF的相关性，对于化疗后IDRF丢失量及残余量与预后的关系有待继续观察；③本组样本所用化疗方案不完全一致，年龄对神经母细胞瘤IDRF改善程度的影响有待进一步观察。

综上所述，新辅助化疗用于神经母细胞瘤效果与化疗后病灶IDRF丢失量及残余量存在一定相关性。