基于数据挖掘探讨中医药治疗NPDR用药规律

丁艳红，张东蕾，何伟

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见并发症，早已被认为是一种微血管病[1]。其也是工业化地区劳动人口失明的主要原因，预计这种并发症到2030 年将影响全球约1.9 亿名患者[2]。DR 按病变严重程度分为非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。NPDR 以血管闭合为特征，PDR 是以视网膜新生血管的形成为特征[3]。由于PDR 的迁延性、长周期、高费用且极易失明，早期的预防及诊治就显得尤为重要。中医药治疗NPDR疗效显著[4]，本研究通过检索NPDR 文献，借助古今医案云平台，挖掘探索核心用药及其配伍规律，为NPDR的临床用药和治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2010 年1 月—2020 年12 月中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库中中医药治疗NPDR的临床研究类文献。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）以中医药治疗NPDR；（2）具有明确的中药方剂，治疗资料、药物组成完整；（3）研究类型为随机对照试验和（或）半随机对照试验，以及非随机的临床对照试验，无论是否采用盲法；（4）同一作者发表的同类文章取最新1篇。

排除标准：（1）表述不清、未写明具体样本数据或无统计学意义的文献；（2）以按摩、熏洗、耳穴、物理疗法等为主要干预措施的文献；（3）动物实验研究；（4）综述类文献。

1.3 研究方法

检索词为“消渴目病”“糖尿病视网膜病变”“糖尿病视网膜病”“NPDR”“中医治疗”“中药”“辨证”“证候”“非增殖性”“早期”“单纯型”。通过数据库检索获得文献全文，剔除不符合纳入标准的文献。使用Excel 2016 软件建立数据库，将筛选后的临床医案，分别摘录原始医案、中医证型、治法、方剂名称、中药组成。将Excel 2016 软件录入的数据导入古今医案云平台软件（由中国中医科学院中医信息研究所提供），建立关于NPDR 的医案数据库，采用平台中的数据标准化对数据库中所含的中药名进行自动标准化处理，参考2020 年《中华人民共和国药典》[5]。运用频数分析、关联分析及聚类分析等进行用药规律的数据挖掘，通过频数分析对药物进行统计，找出核心药物。设置置信度与支持度，置信度指关联前项出现，关联后项也出现的概率，支持度表示前后项同时出现的概率。将统计得出的高频中药作为变量进行聚类分析，探索出配伍关系密切的药物聚类方，发现新的药对与药组。

1.4 统计学方法

采用SPSS Statistics 25.0 软件描述定类变量的分布，用扇形面积表示中药的性味归经不同类别变量所占频数。使用古今医案云平台软件架构“数据标准化→分析池→挖掘分析”流程进行中药频次、中医证候、中药配伍关联、中药聚类以及复杂网络分析方面的挖掘。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入文献94 篇，包含方剂94 个，涉及中药150 味、中医证候15 个。四气以微寒性药最多（25.33%），其次为平性药（21.33%）、寒性药（18.00%）、温性药（16.00%）；五味以甘味药最多（44.67%），其次为苦味药（25.33%）、辛（11.33%）、微苦（6.00%）、咸（5.33%）；归经以肝经用药最多（26.67%），其次为肾经（18.67%）、肺经（16.00%）、心经（13.33%）、脾经（12.67%）（图1）。

图1 治疗NPDR的中药四气、五味和归经分布图

2.2 使用频次

150 味中药的累计频次为592 次。其中使用频次≥20 次的中药（高频中药）有15 味，排名前5 位的分别为生地黄、黄芪、丹参、枸杞子和山药（表1）。

表1 治疗NPDR的高频中药使用频次

2.3 中医证候

94首方剂共涉及中医证候15个，出现频次排在前5位的分别为气阴两虚证、瘀血阻络证、肝肾阴虚证、阴虚证和气滞血瘀证（表2）。

表2 NPDR的中医证候统计

2.4 中药配伍关联分析

将高频中药进行关联分析，设置置信度≥0.6，支持度≥0.25，最终得到关联规则数据13 条，排在前5 位的分别为玄参-生地黄；丹参、生地黄-黄芪；丹参、黄芪-生地黄；黄芪-生地黄和生地黄-黄芪（表3）。

表3 治疗NPDR的高频中药配伍关联分析

2.5 中药聚类分析

对高频中药进行聚类分析，聚类方法显示为最长距离法，距离类型显示为欧式距离，以分组距离≥7.5 为界，可得到药对和方剂共5 类。第Ⅰ类：地黄、黄芪；第Ⅱ类：枸杞子、当归、茯苓、山药、牡丹皮；第Ⅲ类：丹参、赤芍、川芎；第Ⅳ类：三七、麦冬、五味子、熟地黄、泽泻、山萸肉；第Ⅴ类：玄参、葛根、女贞子、天花粉、木贼、墨旱莲、菊花、白芍、水蛭、红花、生蒲黄、决明子、菟丝子、茺蔚子（图2）。

图2 治疗NPDR的高频中药聚类分析

2.6 核心药物对应证候分析

对150 味中药进行复杂网络分析，设置边权重≥10，共得到9个“中药-证型”关系。权重排在前5位的分别是黄芪-气阴两虚证；生地黄-气阴两虚证；黄芪-瘀血阻络证；当归-气阴两虚证和麦冬-气阴两虚证（表4）。

表4 NPDR的中药-中医证候复杂网络分析

3 讨论

糖尿病视网膜病变中医称“消渴目病”，属“视瞻昏渺”范畴。主要病机为阴虚内热，虚火上扰，破血妄行；气阴亏虚，津亏血瘀，络脉瘀阻；消渴日久，累及肝肾，目失濡养；严重致目盲。

从一般情况看，“核心用药”多为甘平，苦寒同施。NPDR 临床用药时多选择甘平、甘温、苦寒之类，甘味药能补能和能缓，补益气血调和阴阳，且能养肝之血缓肝之急，糖尿病视网膜病变以虚为本，主入肝经，以甘味药治疗符合“调以甘药”原则；苦味药能燥能坚，并可固肾阴，苦甘相配合化阴气，燥不伤阴，顾护脾胃。

从用药频次分析，“核心用药”重补气血，兼以化瘀。中医药治疗NPDR 核心用药以清热凉血活血、滋阴生津养血为纲，与中医的眼底病辨证论治新思路相呼应，眼底疑难病从“气血”论治[6]，气血双治，痰瘀同治。而气血不外乎盈虚通滞，NPDR 的气血亏虚则用其黄芪、当归等补其气血，黄芪益气之力不让诸参[7]；气血阻滞则用生地黄、丹参、三七通利化瘀。生地黄通过影响机体血液及心血管等功能发挥其清热凉血、养阴生津之功，《医学启源》[8]中记载生地黄可“凉血补血，补肾水真阴之不足”；三七的不同部位有几十种单体皂苷，在维持血液循环、抗氧化方面作用突出，《本草新编》[9]谓其“止血而又兼补”，且黄芪和三七的有效成分配伍在提高抗氧化物活性、减轻炎症，抑制细胞凋亡等方面具有协同增效作用[10]。丹参通络止痛，活血通经，破宿血,补新血；贾壮壮等[11]以链脲佐菌素建立大鼠糖尿病模型，结果显示丹参多酚酸可通过调节磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶信号通路，在降低炎症反应、减少氧化应激等方面显著改善糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤。

从证候分析，非增殖性糖尿病视网膜病证候多为气阴两虚，瘀血阻络，肝肾阴虚，符合总的糖尿病视网膜病变的病位病性特征，病位在目，涉及五脏，以肝、肾、脾脏为主；病性为本虚标实，以虚为本，以瘀为标，其中本虚为气阴两虚、阴阳俱虚，标实则为瘀血阻络[12]。而阴阳两虚在临床上多属糖尿病视网膜病变晚期阶段，消渴目病日久，阴损及阳，阴阳俱虚，与增殖性症状相对应。

配伍关联显示，“核心用药”配伍药对，更添效用。生地黄、玄参均甘寒属于清热凉血药，能养阴生津，生地黄的降血糖作用配伍玄参的抗炎活性，在NPDR 治疗中常相须为用，玄参可降低白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1（interleukin-6，IL-1）等炎症因子浓度，抑制核转录因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）过量表达，而生地黄也有相关药理效应[13-14]。丹参苦微寒，血瘀证要药，现代药理[15]证明，丹参有降低血液黏度，改善微循环，抗炎等作用，搭凉血之生地黄与补气之黄芪共奏凉血散瘀提气之效。患糖尿病的大鼠神经元突触减少，实验用补肾活血的生地黄配伍丹参等治疗DR，突触素Ⅰ（synapsinⅠ，SynⅠ）的表达、尼氏小体的含量均增高，可提升神经细胞突触数量，适当削弱神经元病理损害。

聚类分析与药物对应证候分析得出，“核心用药”善用生地黄、黄芪。生地黄与黄芪滋阴补气，在治疗糖尿病及其并发症中黄芪与生地黄即作为高频用药出现[16]。枸杞子、当归、山药益气血补肝肾，牡丹皮凉血活血化瘀，茯苓利水化湿，与糖尿病视网膜病变病理因素虚、瘀兼湿相对应，聚类分析后3类功效分别为活血化瘀、补肝益肾养阴、清热凉血通络，说明NPDR 是通过多种功效达到治疗目的。复杂网络分析显示黄芪与生地黄权重最大，分别对应瘀血阻络证和气阴两虚证，而NPDR 证候分析就以气阴两虚证与瘀血阻络证为主，黄芪本身补益，血瘀证运用黄芪使气行助血行，攻伐之下又不忘补益；中药黄芪的有效成分可保护视网膜微血管，改善微循环灌注，延缓细胞凋亡[17]。现代药理研究[18]发现，黄芪甲苷可通过调节下级信号级联分子、炎症介质和抗凋亡调节因子，减轻氧化应激并抑制炎症反应和细胞凋亡，发挥神经保护作用。生地黄作化瘀之用，祛瘀以生新血，研究发现生地黄多糖通过上调细胞中凋亡相关基因B 细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）、下调Bcl-2 相关X 蛋白（Bcl-2-assaciated X protein，Bax）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3进一步抑制氧化应激损伤、炎症反应和细胞凋亡从而调节神经细胞炎症因子表达，改善抗氧化酶活性[19]，生地黄还可调节视网膜Müller 细胞中缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）表达因子，从而改善缺氧防治视网膜病变[20]。

“核心用药”组合测方，灵动变化。临床和实验中即有将“核心药物”中部分组合验证行之有效，符合NPDR 病因病机特点。王荣荣[21]通过临床研究和实验研究将核心药物—黄芪、生地黄、当归、三七、麦冬、玄参加五味子组成糖网Ⅰ号方分别在气阴两虚NPDR 患者及糖尿病小鼠上观察疗效，糖网Ⅰ号可提高视力、减轻黄斑水肿，且比羟苯磺酸钙更有优势。崔庆霞等[22]运用止血散瘀明目汤治疗NPDR，黄芪为君药，中药组视力改善显著，其视网膜中央动脉血流、舒张末期血流速度升高，血管阻力指数降低，视网膜血流供应增强，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平明显降低，抑制了细胞凋亡、新生血管的生成，总体疗效优于常规降糖。

综上，本研究总结以往用药经验，客观反映中医药治疗NPDR 的用药规律，肯定了以生地黄、黄芪、丹参等“核心用药”的临床治疗效用，明确早期治疗糖尿病视网膜病的意义，体现中医临证医案的研究价值。