黄芩通过调控细胞因子治疗溃疡性结肠炎的研究进展

杨忆衡，韩昌鹏

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200080）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）作为一种慢性非特异性的炎症性疾病，病变多波及直肠及乙状结肠，临床症状主要表现为腹痛、腹泻和黏液脓血便，多伴里急后重。目前尚未明确病因及疾病机制，多认为与遗传易感性、精神心理、自身免疫及环境因素等相关。随着现代生活方式的改善，饮食结构西方化，我国居民生活习惯逐渐改变，UC发病率和患病率呈现逐年上升趋势［1-2］。UC的临床症状呈现持续性或反复性，有研究表明此会增加结肠癌患病率［3］。由于UC的病因尚未明确，当前主要使用的药物有免疫抑制剂、5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇等，患者长期使用会引起不良反应，从而带来较大的心理和经济负担［4-5］。中医药在预防和治疗溃疡性结肠炎方面具有独特优势，可以减轻疼痛及炎症反应，且副作用小。黄芩具有清热燥湿、解毒泻火、止血和安胎等功效，以其为主药的黄芩汤是张仲景《伤寒论》中治痢的经典名方。临床也常用黄芩汤、葛根芩连汤等以黄芩为主药的方剂辨证论治溃疡性结肠炎，具有较好的疗效。黄芩的主要成分有黄芩苷、黄芩素及汉黄芩素等，特别是黄芩根中约含9%～14%的黄芩苷，是黄芩治疗UC的重要化学成分［6-7］。本文就黄芩有效成分通过调控细胞因子治疗溃疡性结肠炎的作用机制作一综述如下。

1 细胞因子在UC发病中的作用

细胞因子（cytokine，CK）是一类具有多种功能的小分子蛋白质，主要由免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞）等合成及分泌。细胞因子常在各种调节中发挥积极作用，如炎性细胞因子参与了炎症反应过程［8］。就UC患者而言，CK作为炎症介质并介导了肠黏膜的病理损伤，此发病机制对UC特别重要。根据细胞因子的作用可分为促炎及抗炎因子，两者间的平衡失调常被认为是UC发病的主要原因，其关键在于促炎因子表达占优势［9］。另外，肠道稳态涉及抗炎和促炎信号之间的平衡，因此，平衡抗炎促炎信号，重塑肠道稳态是治疗UC的重要手段［10］。综上分析，UC的治疗应该从调控抑制促炎和增加抗炎因子的表达入手。

2 黄芩有效成分对细胞因子的调控作用

2.1 黄芩苷 黄芩苷主要从黄芩根中分离出，是黄芩的重要有效成分之一。黄芩苷的主要吸收部位在肠道，由肠道菌群及其产生的β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）水解为黄芩素，再经小肠黏膜的肠道与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）结合为黄芩苷，最后吸收入血［11-13］。现代药理学表明，黄芩苷具有明确的抗炎、抗肿瘤、抗凋亡和免疫调节等多种药理活性，能有效降低促炎因子IL-1β及TNF-α，并能降低脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的巨噬细胞内NF-κB的活性［13-16］。有研究表明，在UC的治疗中应首选黄芩的提取物黄芩苷，且在临床上被证明是安全的抗炎中药成分［17-19］。

2.1.1 下调促炎因子水平 IL-1（白细胞介素1）、IL-6（白细胞介素6）、IL-8（白细胞介素8）及TNF-α（肿瘤坏死因子α）等是参与UC发病的关键细胞因子。有研究表明，黄芩苷可下调NF-κB（核因子κB）的表达及TNF-α、IL-6的分泌，抑制NF-κB p65的活性，从而发挥抗炎作用［20-22］。于丰彦等［23］研究黄芩苷对溃疡性结肠炎患者细胞因子的表达，采用不同浓度的黄芩苷治疗后，UC患者外周血IL4R、IL6R、IL23R及RORC基因表达与对照组相比均有不同程度的增高，IL-6较对照组有所降低。邹颖等［24］研究黄芩苷对实验性结肠炎小鼠TLRs/MyD88通路的作用，采用葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）诱导的模型小鼠的结肠黏膜中TNF-α及IL-6的表达均明显升高，予黄芩苷干预7 d后能明显降低IL-6和TNF-α的表达，说明黄芩苷能抑制炎症因子的释放，限制炎症反应；同时，还降低了TLR2、TLR4和MyD88 mRNA的表达，提示黄芩苷可通过调控TLRs/MyD88信号通路继而抑制结肠的炎症反应。Zhang等［25］采用2%DSS建立慢性UC小鼠模型，采用黄芩苷不同剂量（50 mg/kg、100 mg/kg和150 mg/kg）灌胃，结果表明黄芩苷不同剂量均可降低小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，其中最佳剂量为150 mg/kg。Zhu等［26］采用2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠模型及脂多糖HT-29细胞炎症模型，发现黄芩苷在体内外均能降低IL-6、TNF-α和IL-1β水平，其作用机制可能是通过PI3K/AKT信号传导通路来实现的。

2.1.2 上调抗炎因子的表达 于丰彦等［23］研究表明，采用不同浓度的黄芩苷治疗后，UC患者血清中的IL-4（白细胞介素4）、IL-10（白细胞介素10）细胞因子较对照组均有不同程度的升高，表明黄芩苷能通过调节免疫途径达到缓解UC的炎症反应。另外，黄芩苷在体内外均能上调IL-10的表达，改善肠黏膜上皮细胞凋亡，促进紧密连接蛋白的表达［26］。有研究表明，黄芩苷可通过TLRS信号介导对DSS诱导的结肠炎小鼠发挥保护作用，通过干预TLR2或TLR9信号或其他途径上调IL-10水平，从而升高IL-10 mRNA水平［27］。Zhu等［28］通过体外实验发现，黄芩苷可调节脂多糖诱导的小鼠腹腔巨噬细胞M1的极化，增加IL-10的表达。

2.2 黄芩素 黄芩素具有广泛的生理作用，包括抗氧化、抗肿瘤、抗炎和抗菌等多种作用［29-30］。黄芩素对肠道的保护作用体现在减轻炎症上［31］。付璟等［32］研究表明，黄芩素通过抑制炎症因子TNF-α及IL-1，继而发挥体内抗炎作用。Liu等［33］研究显示，黄芩素能显著改善UC小鼠结肠组织结构，恢复患鼠血清中的细胞因子，其中黄芩素20 mg/kg和40 mg/kg能明显降低TNF-α、IL-6及IL-17（白细胞介素17）的水平，黄芩素40 mg/kg能显著上调结肠炎小鼠血清IL-10、TGFβ（转化生成因子）和IL-22（白细胞介素22）的水平，有效缓解结肠炎小鼠的炎症，其治疗机制可能是通过芳香烃受体（AhR）激活调节Th17/Treg分化而发挥作用。

2.3 汉黄芩素 汉黄芩素主要具有抗炎及抗肿瘤作用。汉黄芩素能双向作用于DSS诱导的结肠炎小鼠，当剂量低于50 mg/kg并口服给药时发挥抗炎作用；剂量超过50 mg/kg并腹腔内给药时，可通过激活T淋巴细胞而加剧结肠炎症［34］。Wang等［35］研究证实，汉黄芩素预处理能减少IL-1β、IL-6、IL-8（白细胞介素8）的分泌，还能保护由内毒素诱导的Caco-2细胞的肠黏膜屏障功能。汉黄芩素还可通过调节因子IL-4及IL-10水平，减轻炎症反应，增强DSS模型小鼠免疫系统，从而保护肠道［36］。

3 小结

溃疡性结肠炎是一种非特异性炎症性疾病，其发病机制复杂，病程较长，治愈率低，容易复发，并伴多系统并发症。中医药防治UC具有多途径、多靶点、副作用小的优点。随着对UC疾病的深入研究，在细胞因子水平方面，发现防治此病的关键在于限制促炎因子过度分泌和增强抗炎因子的表达。黄芩苷、黄芩素及汉黄芩素是黄芩治疗肠道疾病的主要成分，它们的作用机制主要是抑制炎症、抑制氧化应激和免疫调节。目前黄芩苷是研究最多且被证实疗效佳的一种化合物，其主要作用于中下游信号通路，调控中间产物，降低下游促炎因子释放，同时增强抗炎因子的表达，抑制炎性信号通路激活，减轻机体炎性反应［37］。随着今后对中药黄芩及其化学成分的深入研究，相关研究成果将为中医药防治UC提供更明确的指导思路。