自身免疫性甲状腺疾病对女性生育功能影响的研究进展*

王嘉伟，奚庆华

(1 江苏省南通市妇幼保健院妇产科，南通 226018；2 南通大学附属医院妇产科)

随着对妊娠期甲状腺疾病研究的不断深入，人们对妊娠期甲状腺功能生理改变及妊娠期甲状腺疾病进展变化的认知有了较大的提高。自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是育龄妇女甲状腺功能障碍的常见原因之一，以甲状腺内淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体(anti-thyroid antibodies,ATA)进行自我攻击为特征。甲状腺功能障碍与不孕症和流产、早产、胎儿死亡、子代智商下降等不良妊娠结局有关。ATA 主要包括甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TGAb)及促甲状腺激素受体抗体(thyroid-stimulating hormone receptor antibody,TRAb)。我国人群中TPOAb 的阳性率为10.19%，TGAb 的阳性率为9.70%[1]。为保障妊娠妇女和子代健康，2019 年我国颁布了《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2 版)》[2](简称为《指南》)，以指导临床医师合理诊治妊娠和产后甲状腺疾病。

1 AITD 与女性不孕

研究[3]表明，ATA 阳性者较ATA 阴性者患卵巢储备功能减退和病因不明的不孕症风险升高。Y.P.ZHONG等[4]发现AITD 和不孕女性人工助孕后低妊娠率间存在一定的相关性。由于不孕症有多种原因，可能涉及多种机制(如排卵障碍、输卵管及卵巢疾病、子宫内膜异位症等)，AITD 与不孕症之间的致病机制目前尚不清楚。G.TWIG等[5]认为透明带表达甲状腺组织所共有的抗原，因此透明带是甲状腺抗体的潜在靶点。此外，P.MONTELEONE等[6]在AITD 女性的卵泡液中发现了ATA，且这些女性的受精卵数和A 级胚胎数比卵泡液中无ATA 的女性低得多，且非AITD 女性的妊娠率更高，故认为在卵泡中检测到的甲状腺抗体可能是通过抗体介导的细胞毒作用降低卵母细胞的质量和受精潜能。

已有研究[7]探讨了AITD 是否会影响辅助生殖技术的结局。在体外受精(in vitro fertilization,IVF)期间，甲状腺自身免疫与1 级(优质)胚胎的百分比降低和2 级(中等质量)、3 级(差质量)胚胎的百分比升高有关。D.UNUANE等[8]发现人工助孕的甲状腺功能正常女性中，ATA 阳性妇女的受孕率与抗体阴性者间差异无统计学意义。Y.INAGAKI等[9]研究了ATA抗体滴度与接受辅助生殖妊娠结局之间的关系，发现TPOAb 滴度高的不孕症妇女更容易流产。在接受生育治疗时，应考虑TPOAb 滴度以及TPOAb 阳性对妊娠的影响。已有一些学者开展了相关的研究，旨在调查针对ATA 阳性辅助生殖技术助孕妇女干预措施的治疗效果。K.LITWICKA等[10]发现服用泼尼松龙的AITD 妇女临床妊娠和分娩的比例明显高于未服用泼尼松龙的AITD 妇女。但鉴于皮质类固醇在怀孕早期使用是否有风险尚未可知，因此孕早期使用皮质类固醇需谨慎。我国学者[11]完成的POSTAL 随机对照临床试验研究发现，ATA 阳性而甲状腺功能正常的不孕女性在IVF 过程中预防性使用左甲状腺素(levothyroxine,LT4)对流产率、临床妊娠率和活产率等临床结局的影响无统计学意义。另一项英国的多中心TABLET 随机对照临床试验[12]同样评估了LT4的应用对有不孕或流产史的甲状腺功能正常而TPOAb 阳性妇女活产率的影响，发现LT4治疗并未导致TPOAb 阳性组和TPOAb 阴性组活产率差异有统计学意义。因此我国的《指南》未推荐甲状腺功能正常而TPOAb 阳性的不孕女性应用LT4，但对于有流产史的女性，考虑到潜在获益大于最小风险，建议可从低剂量开始预防性使用LT4[2]。

2 AITD 与流产

多项病例对照研究和前瞻性队列研究的Meta分析[13]发现，AITD 与偶发性自然流产之间存在一定的相关性。研究[14]表明AITD 与多次流产存在相关性，甲状腺功能正常女性中ATA 阳性人群复发性流产的风险比ATA 阴性人群升高[3]。虽然已有研究[15]报道了ATA 阳性与流产之间的关系，但二者之间的因果关系尚未被证实。高龄是流产的独立危险因素，一项Meta 分析[3]在排除了没有用年龄匹配对照组的研究后，分析发现ATA 阳性妇女的流产风险高于ATA 阴性的妇女。促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)高水平也是流产的危险因素[16]，在一项只纳入甲状腺功能正常的女性研究中，通常女性ATA 阳性比阴性者具有更高的TSH 基线水平。免疫因素也是流产的危险因素，ATA 的出现可能是全身性免疫功能障碍的一部分。在复发性流产的女性中，ATA 阳性者Th1 和Th2 辅助细胞表达细胞因子CD3+/CD4+比率高于ATA 阴性者[17]。Th1 细胞会触发母体子宫胎盘血管的血栓和炎症过程，并可能直接通过T 淋巴细胞，或通过细胞毒性自然杀伤细胞向子宫内迁移导致流产。另一个假说是TRAb 与人绒毛膜促性腺激素受体之间可能存在相互作用[18]。

目前对ATA 阳性孕妇的治疗方法是补充LT4和静脉注射免疫球蛋白。有随机对照研究和回顾性观察研究[19-20]中发现ATA 阳性的甲状腺功能正常的女性补充LT4较未补充组的流产率低。另一种治疗方法是静脉注射免疫球蛋白，但有研究[21-22]评估该疗法具有较大的局限性，给予LT4孕妇的活产率比静脉注射免疫球蛋白的孕妇的活产率更高。《指南》[2]建议甲状腺功能正常而TPOAb 阳性、有不明原因流产史的妇女，低剂量应用LT4可能有益且风险小。

3 AITD 与新生儿结局

3.1 AITD 与早产 Y.HAN等[23]发表了第一篇关于甲状腺自身免疫与早产之间关系的研究报道，认为ATA 阳性的女性早产的风险明显高于ATA 阴性的女性。一项Meta 分析[11]证实了ATA 阳性与早产之间存在显著的相关性。还有一项前瞻性队列研究的Meta 分析[24]报道甲状腺功能正常而ATA 阳性妇女早产的总体相对风险较ATA 阴性妇女高。AITD 与早产发生相互关系的病理生理机制尚不清楚，可能是甲状腺功能的轻微损害、或甲状腺抗体的直接作用、或全身性的自身免疫功能障碍，也可能上述原因都发挥了作用[25]。

有两项随机临床试验[26-27]发现，LT4治疗能够降低ATA 阳性妇女发生早产的风险。然而，这其中有一项研究[26]纳入观察的女性TSH 浓度基线高达10.0 mIU/L，二级分析显示，LT4治疗益处仅存在于TSH 浓度高于4.0 mIU/L 的女性。在另一项试验[28]中，受试女性的TSH 浓度均低于2.5 mIU/L 并TPOAb 阳性，研究结果显示LT4治疗对早产并无影响。因此，LT4治疗ATA 阳性而甲状腺功能正常的女性是否可以预防早产，目前并没有充分的证据能够证明。

3.2 AITD 与其他 有研究[29]报道，妊娠期甲状腺功能正常而怀孕后期TPOAb 阳性孕妇其子代其认知运动量表的得分较TPOAb 阴性孕妇的子代低，但其他的队列研究并没有观察到这一现象。E.WASSERMAN等[30]研究发现如果母亲TPOAb 阳性，则她们子代的智商(intelligence quotient,IQ)低于TPOAb 阴性母亲的子代。研究[31]发现感音神经性耳聋与IQ 之间有很强的相关性，这些儿童的IQ 分数低可能是由感音神经性耳聋导致的，他们曾报道过儿童感音神经性耳聋与孕晚期产妇高浓度的TPOAb 显著相关。

研究[28]表明，TPOAb 阳性孕妇的胎儿宫内发育迟缓的风险显著增加，可能是由于这些孕妇的体质量指数较大，妊娠年龄也偏大。在一项研究[32]中，ATA阳性孕妇的围生儿死亡率比ATA 阴性孕妇高。然而，R.NEGRO等[33]仅发现ATA 阳性母亲的婴儿呼吸窘迫的风险比ATA 阴性母亲的婴儿高出3 倍。

综上所述，AITD 与女性妊娠不良结局相关，其机制尚不清楚。考虑到ATA 阳性孕妇甲状腺功能减退发生的风险增加，以及不良妊娠结局的风险增加，建议在孕期进行甲状腺抗体的普筛。对于妊娠期间单纯ATA 阳性而甲状腺功能正常的女性是否需要进行干预治疗，以及干预措施的利弊，还需要更多高质量的研究数据来为临床的决策提供依据。