五味子药理作用研究进展及在保健食品中的应用

于纯淼，陈小倩，廖贤，刘抒羽，于苗苗，于栋华

黑龙江中医药大学药学院（哈尔滨 150040）

五味子为木兰科植物五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”。秋季果实成熟时采摘，晒干或蒸后晒干，除去果梗和杂质。五味子具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效，用于久咳虚喘、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止等症[1]。五味子中具有药理作用的成分主要为木脂素、多糖、挥发油、黄酮和有机酸。其中五味子联苯环辛烯类木脂素和多糖为其药理研究的热点[2-3]。现代研究表明，五味子药理作用主要为调节免疫、抗疲劳、抗抑郁、镇静催眠、护肝、降血糖和调血脂，且在保健食品中的应用逐年增多。对五味子常见药理作用，以及以五味子为原料的保健食品现状进行分析，以期为五味子的深入研究和产品开发提供思路。

1 五味子的药理作用

1.1 调节神经系统

1.1.1 保护神经元、提高学习记忆能力

五味子在保护受损神经细胞和抑制神经细胞凋亡方面有重要作用，对多种神经方面疾病有改善作用。五味子可以抑制持续的多巴胺兴奋，缓解多巴胺能神经元氧化应激，在一定程度上可以抑制帕金森病的多巴胺能神经元变性死亡[4-5]。张丽凤等[6-7]通过免疫组化技术检测到灌胃30 d五味子乙素的中、高剂量组（20和40 mg/kg）海马体中突触素和突触后致密蛋白95表达水平明显高于酒精中毒模型大鼠，可增加神经细胞的突触可塑性，从而提高慢性酒精中毒大鼠学习记忆能力。五味子甲素则可通过抑制加速炎症损伤的M1小胶质细胞极化，并促进发挥神经保护作用的M2小胶质细胞极化，从而改善老年痴呆小鼠的认知功能[8]。通过对小鼠进行五味子木脂素灌胃给药，对比对照组和试验组数据，研究发现其改善记忆损伤机制可能与上调小鼠大脑区和海马区的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，提高小鼠脑组织中过氧化物还原酶-6的表达水平有关[9]。五味子保护神经元，提高记忆能力的机制复杂多样，许多机制之间也存在联合作用，五味子的改善记忆损伤作用还有待进一步研究完善，为五味子药食同源产品的开发提供更加完整的理论基础。

1.1.2 镇静催眠作用

市面上大多数改善睡眠的产品都是通过调节神经递质，抑制中枢系统，从而发挥镇静催眠作用。五味子多种成分被证实可使协同阈下剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠自主活动次数减少、增加其睡眠只数、延长睡眠时间。其中，五味子醋和五味子乙素通过增加外周血和大脑组织中抑制神经递质γ-氨基丁酸（γ-amino-butyric acid，GABA）的含量、减少兴奋神经递质谷氨酸（glutamic acid，Glu）含量、上调GABAA受体α1亚单位和GABAA受体γ2亚单位的蛋白表达水平[10-11]，双重抑制神经细胞兴奋。此外，五味子木脂素改善睡眠，还可能与下丘脑中5-HT和5-羟吲哚乙酸的含量升高有关[12]。

1.1.3 抗抑郁作用

随着社会压力增加，抑郁症这类疾病逐渐趋于常见化。市面上常见的单胺类抗抑郁药等，常伴有嗜睡、疲劳、视力模糊等不良反应，而五味子作为潜在抗抑郁药物，被国内外学者广泛研究。通过对大鼠灌胃五味子水提物和醇提物可逆转内源性物质水平，对慢性不可预测轻度应激抑郁模型大鼠产生抗抑郁作用[13]。Yan等[14]也证实五味子中木脂素成分是其改善抑郁障碍的有效成分之一。五味子酯乙则通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（phospholnositide-3 Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）下游哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR），改善强制游泳测试小鼠抑郁症状[15]。此外，五味子乙素对长期双侧卵巢摘除小鼠的抑郁样行为有治疗作用，提示五味子乙素具有抗女性更年期抑郁症的潜在价值[16]。

1.2 改善肝脏损伤

肝脏为人体重要的消化代谢器官，具有合成、代谢、分解等多种功能。五味子对不同类型的肝脏损伤均有积极作用。五味子提取物可通过调节表皮生长因子受体通路和花生四烯酸代谢途径对醋氨酚所致的药物性肝损伤有良好的治疗作用[17]。五味子甲素通过调节NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3/核因子-κB和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad3蛋白（protein sand3）信号通路，能有效减轻CCl4诱导肝纤维化模型小鼠的肝损伤和炎症程度，发挥抑制肝纤维化的作用[18]。五味子乙素可以提高肠道黏膜屏障相关蛋白和基因表达，继而减少非酒精性脂肪性肝病模型小鼠的肝脏脂肪堆积[19]。Xu等[20]通过网络药理学筛选出五味子醇乙是与改善肝细胞损伤关系最密切的五味子活性成分，其可下调一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，INOS）和环氧化物酶2的表达水平，抑制促炎因子表达，缓解肝细胞炎症。五味子酸性多糖可抑制急性酒精性肝损伤引起的的细胞色素P4502E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）蛋白上调，减少CYP2E1被乙醇诱导生成的有毒物质[21]。综上所述，五味子的抗炎作用和抗氧化作用是其保护肝脏的关键，抑制氧化代谢通路和抑制促炎因子表达是药物保护肝损伤的有效途径，还可联合胃肠道系统，控制物质进入肝脏，达到保护肝脏的目的。

1.3 抗疲劳作用

药物的抗疲劳机制一般分为3类：增加糖原储备、减少乳酸堆积和减少氧化损伤。以五味子、黄芪、刺五加和红景天配伍的复方五味子提取物可通过升高肌糖原和肝糖原水平，提高抗氧化性，从而延长小鼠游泳力竭时间，发挥抗疲劳作用[22]。五味子糖蛋白体内试验可降低血清中血尿素氮、乳酸等水平；下调骨骼肌中MDA、8-羟基脱氧鸟苷等水平，体外抗氧化试验中则可剂量依赖式清除自由基。证实其五味子糖蛋白可以通过减少氧化应激而发挥抗疲劳作用[23]。此外，五味子酯甲可通过调节肝脏核因子e2相关因子2/抗氧化反应元件抗氧化通路，提高小鼠能量储备和抗氧化能力[24]。五味子的抗疲劳功效显著，市面上以抗疲劳为主打功效的五味子保健产品占比较大，在亚健康人群日益增加的情况下具有良好发展前景。

1.4 调节免疫

增强免疫机制主要为增加免疫细胞数量和功能，继而增加免疫活性物质生成，五味子多糖和木脂素是五味子发挥免疫调节作用的主要成分。通过灌胃五味子多糖可以提高免疫损伤小鼠的胸腺和脾脏指数，减轻小鼠胸腺和脾脏因免疫功能不全而导致的组织病理学变化，增加其白细胞数量，促进溶血素生成和淋巴细胞增殖，刺激巨噬细胞增加其吞噬能力，继而提高免疫因子肿瘤坏死因子α、γ干扰素、白介素-1β的表达水平，抑制淋巴细胞过度凋亡而提高免疫功能[25-26]，其次五味子多糖富含葡萄糖和甘露糖，葡聚糖和甘露聚糖可以激活巨噬细胞识别受体，增强细胞因子分泌保护机体[27]。五味子木脂素可以改善环磷酰胺诱导的免疫低下小鼠的胸腺淋巴细胞病理状态，增强其免疫力[28]。其中，五味子乙素和五味子丙素可以通过改变细胞分子分泌充当免疫调节剂，但不干扰树突细胞成熟[29]。免疫调节是一个长期的过程，以提高免疫力为功效的保健产品在提高患者依从性方面具有显著优势。

1.5 调节血糖

糖尿病成因尚未完全明确，但通常为胰岛细胞功能发生障碍，胰岛素分泌减少或者胰岛素敏感性降低，而导致血液中的葡萄糖不能被很好地吸收利用。五味子多糖可增加2型糖尿病大鼠体重、改善其糖耐量、降低空腹血糖水平、增加胰岛素水平，其机制可能为：上调糖尿病大鼠体内氧化酶水平，降低细胞内活性氧含量，减少氧化应激对线粒体的损伤，保护胰岛细胞[30]；通过抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路抑制胰岛β细胞过度凋亡，继而提高胰岛素分泌，降低血糖[31]；或者是抑制炎症因子和JNK信号通路，降低胰岛素受体底物丝氨酸/苏氨酸磷酸化，从而促进PI3/AKT通路，增强胰岛素信息传导，缓解胰岛素抵抗[32]。五味子多糖还可以通过胰岛素信号和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路，上调葡萄糖转运蛋白4的表达，促进更多葡萄糖的消耗，从而预防和缓解胰岛素抵抗[33]。五味子总木脂素也可以降低胰岛素抵抗指数，提高胰岛素敏感性[34]，但机制尚未完善，有待于更深入研究。

1.6 调节血脂

五味子对血脂代谢具有“双向调节”作用。单独应用五味子乙素可剂量依赖性升高血清和肝脏中的甘油三酯含量，降低肝脏中总胆固醇的含量，可用于诱导高甘油三酯血症小鼠模型[35-36]。但当五味子与其他中药配伍后，则可降低高血脂症大鼠模型的血脂水平。五味子-甘草配伍可上调过氧化物酶体增殖物激活受体-α蛋白表达，加速脂肪酸的β氧化分解，减少肝脏中甘油三酯含量[37]。五味子、黄芪混合多糖对高脂血症大鼠有明显的调节血脂作用，其作用机制可能与促进肝脏胆固醇代谢有关[38]。另外，主要成分为乙酸、多糖、五味子甲素的五味子果醋也被证实可以显著降低高脂饮食大鼠的血脂水平[39]。单独应用五味子乙素可以增高小鼠血脂，但是并无更多证据证明五味子其他单一成分对血脂的影响，根据现有文献研究，推测五味子可能具有辅助降血脂功能。故在五味子调节血脂的保健产品中要着重注意五味子的含量和配伍药物的种类，避免出现血脂反向调节的现象。

1.7 保护肾脏

五味子提取物对链脲佐菌素导致的试验性糖尿病大鼠的肾脏有保护作用，通过非靶向代谢组学方法，对五味子治疗糖尿病并发症大鼠后尿液生物标志物变化进行考察，也证实这一作用[40-41]。五味子乙素具有抗肾纤维化的作用，其机制可能与抑制TGF-β/Smad信号通路有关[42]，而其改善2型糖尿病肾病大鼠肾脏功能的机制可能与降低高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4信号蛋白表达、发挥抗炎作用有关[43]。五味子保护肾脏的机制与保护肝脏类似，都是以减少氧化损伤和抑制炎症通路为主。

1.8 抗肿瘤

药物抗肿瘤一般是抑制肿瘤细胞迁移、增殖、侵袭、血管新生，以及对其他抗癌药物起到增效减毒的作用。五味子木脂素的抗肿瘤机制主要可能与上调氧化应激过程中的自由基清除酶SOD和GSH的表达、下调血管内皮细胞生长因子A、表皮生长因子及成纤维细胞生长因子的表达水平、抑制Met/PI3K/Akt信号通路等有关[44-47]。除此以外，五味子多糖还可以通过增加INOS蛋白表达适当提高NO分泌[48]、提高细胞促凋亡基因和肿瘤抑制蛋白P53水平、降低抗凋亡蛋白原癌基因B淋巴细胞瘤2基因表达[49]，从而起到抗肿瘤作用。试验研究表明。五味子与其他抗肿瘤药物联合用药效果更好，可以起到增效减毒的作用，更适合作为抗肿瘤药物的辅助药物。

1.9 保护心血管作用

心血管疾病随着年龄的增大而患病风险逐渐增加，加强对心血管的保护作用是预防心血管疾病的关键。五味子丙素可缓解血管紧张素Ⅱ诱导的心肌重构和逆转心肌损伤，抑制心钠肽、脑钠肽、促肥大基因MYHC-mRNA的过度表达，逆转胶原Ⅳ）、β-肌动蛋白的上升[50]。硫氧还原蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）为心血管疾病的保护因子，利用分子对接发现，五味子多糖可通过氢键与其内源性抑制剂调节硫氧还原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）结合，限制和干扰TXNIP与Trx-1结合，导致更多Trx-1被激活，参与抵抗心血管氧化应激损伤[51]。此外，五味子乙醇提取物可以减少主动脉组织的可见斑块面积，可以改善动脉粥样硬化模型大鼠的硬化程度[52]。五味子通过抗炎、抗氧化作用保护心血管，以期在预防中老年人的血管硬化、心肌缺血等疾病方面开发产品，为中老年常见心血管疾病预防提供方向。

2 以五味子为原料的保健食品

通过查询国家市场监督管理总局食品评审中心特殊食品信息查询平台数据库，截至2021年12月共收集国产保健食品19 075款（含进口保健食品225款），其中以五味子为原料的保健食品共353款（含进口保健食品8款），占总数的1.80%。

2.1 功能声称

对以五味子为原料的保健食品功能声称进行归类（表1），其中：声称单一功能保健产品数量为272种，占总数77.05%；声称2种功能保健产品数量为68种，占总数19.26%；声称3种功能产品有7种，占1.98%，未知功能产品数量为6种，占1.70%。功能声称主要为改善睡眠、对化学性肝损伤有辅助保护作用、增强免疫力、抗疲劳等功能。

表1 以五味子为原料的保健食品功能声称归类

2.2 产品剂型

通过对以五味子为原料申报获批的保健食品剂型进行统计分析（表2），可知五味子保健食品的主要剂型为胶囊、口服液、片剂、酒剂等，其中胶囊剂占总数的一半以上（51.56%）。另有饮料、茶剂、糖果、蜜饯等普通食品剂型，给消费者提供更多的选择。

表2 以五味子为原料的保健食品剂型

2.3 开发地区

对以五味子为原料的保健食品开发地区进行统计分析（表3），可知以五味子为原料的保健产品除台湾省、西藏自治区、澳门特别行政区外，在全国各地均有开发，但数量极不均衡。五味子植物资源主要产地为黑龙江、辽宁和吉林，但其开发地区前三名分别为北京（16.15%）、广东（10.76%）和陕西（7.65%）地区。总体而言，华北地区和东北地区以五味子为原料的保健产品开发较多，西北地区除陕西外开发较少。

表3 以五味子为原料的保健食品的开发地区

2.4 原料配伍与使用频次

以五味子为原料申报获批的保健食品中，以单味五味子为原料的保健食品仅3款。试验采用中药复方网络可视化方法分析五味子保健食品配方，以节点为配方中药，连线表示其亲疏关系，建立频次≥5的五味子保健食品原料配伍可视化网络图（图1）。其中，以五味子提取物为原材料的保健产品64种，以五味子为原材料的保健产品有289种。统计分析五味子保健食品配伍原料使用频次前20药品（表4）。

图1 五味子保健食品原料配伍网络

表4 五味子保健食品原料使用频次分析

通过对五味子保健食品原材料的使用频次进行分析发现，与五味子配伍频次超过50的分别有6种药物，分别为枸杞子（29.46%）、酸枣仁（27.20%）、人参（23.80%）、葛根（20.11%）、黄芪（15.01%）和茯苓（14.73%）。五味子多与补虚药配伍，枸杞子、人参、黄芪、茯苓皆为补虚药，具有补中益气、滋补肝肾的功效，五味子亦有益气生津、补肾宁心的功效，二者合用可增强辅助保护化学性肝损伤、缓解疲劳、调节免疫力、抗衰老等保健功能。酸枣仁等安神类中药，具有养心补肝、宁心安神的功效，与五味子配伍使用后可发挥改善睡眠的保健功能。葛根为解表药，具有生津止渴、升阳止泻、痛经活络的功效，与五味子联合使用，具有辅助保护化学性肝损伤、降“三高”等功能。

3 结语与展望

五味子作为我国东北传统道地药材，因皮肉甘、酸，核中辛、苦，皆具咸味，五味俱有而得名，其历史悠久，始载于《尔雅·释草》，《神农本草经》将其列为上品。近年来，追求健康成为人们最为关心的话题之一，随着人们对养生保健方面越来越重视，对保健食品的需求也越来越大。国内外对五味子开展大量有关药理药化、功能及营养成分等方面的研究，以五味子为原料的保健食品发展很快，并取得了一定的经济效益和社会效益，但仍存在产品种类少、剂型相对集中、产地深加工能力不足等问题。一方面，在我国允许申报的27项保健食品功能中，以改善睡眠功能、对化学性肝损伤有辅助保护功能、增强免疫功能、抗疲劳功能为功能声称的五味子保健食品占市场的绝大多数。耐缺氧、辅助降血脂功能、辅助降血糖功能、改善记忆功能等产品虽有涉及但应用并不广泛，因此可精准市场需求，加大研发力度，丰富这几种功能声称的产品。同时通过对五味子活性成分提取分离技术、功能研究以及作用机制的探讨等，充分挖掘利用五味子的功能应用方向及领域，使之开发出更多、更有效的五味子新功能保健食品。另一方面，在已上市产品中胶囊、口服液、片剂等药物形态剂型占全部产品的七成以上，而具有一般食品形态的剂型较少，在产品开发中应注意根据五味子原料自身的特点，结合食用对象及方便生产、运输、携带、保存等综合因素，开发易于被消费者接受的产品，如压片糖果、口香糖、果醋、果酱、茶、饮料、酒、含片、饼干等具有普通（一般）食品形态的产品，以满足不同人群的特定需求。此外，五味子作为我国东北传统道地药材之一，主要产区可充分发挥产地优势，积极开发更多安全、有效、创新、高质量的五味子相关保健产品，为消费者提供更好的保健服务，促进五味子产业的繁荣与发展。