参蛤止咳胶囊对老年慢性阻塞性肺疾病稳定期患者TGF-β1/Smad信号通路、氧化损伤及预后的影响

涂 勇，冒 勇，吴庆华

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种多发于老年群体的呼吸系统病症，临床症状表现为气流受阻、咳痰咳喘等，若未及时进行有效治疗，可并发心力衰竭、肺动脉高压、呼吸衰竭，严重威胁患者生命安全[1-4]。即使COPD处于稳定期，受自身免疫力及外界刺激的影响，COPD会急性加重，导致肺功能持续恶化。因此，应于COPD稳定期给予有效治疗，以缓解临床症状，预防COPD急性加重。临床常采用糖皮质激素治疗COPD，其中沙美特罗替卡松粉吸入剂为临床治疗COPD常用药物，可通过松弛支气管平滑肌，有效缓解临床症状[5-6]。但部分患者不良反应严重，以致治疗依从性欠佳，影响治疗效果[7]。近年来，中药因毒副作用小、标本兼治等特点备受临床关注。中医认为气血不足、肺肾两虚是COPD主要病理病机，治则应以益肾补肺、扶正固元为主[8]。参蛤止咳胶囊中含蛤蚧、西洋参、紫河车等中药材，为补肺益肾之良方。但其与沙美特罗替卡松粉吸入剂联合治疗老年COPD稳定期患者的研究较少。基于此，本研究探讨二者联合治疗老年COPD稳定期患者的效果，旨在为该类患者治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年5月—2021年5月我院300例老年COPD稳定期患者，根据治疗方案的不同分为观察组和对照组各150例。2组性别、年龄、病程、病情程度、吸烟史、日吸烟量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

表1 2组老年COPD稳定期患者一般资料比较

1.2诊断、纳入与排除标准

1.2.1诊断标准:①西医诊断标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》[9]中COPD稳定期诊断标准，伴有咳痰、咳嗽、活动后气短等典型症状，且清晨症状较严重。②中医诊断标准：符合《中药新药临床研究指导原则:试行》[10]中肺肾气虚型COPD诊断标准，主症：咳痰清稀，神疲乏力，咳嗽咳痰，气急气短；次症：畏风，盗汗或自汗，腰膝酸软，潮热；舌脉象：舌质淡紫，少苔，脉弱无力。

1.2.2纳入与排除标准:①纳入标准：符合上述中西医COPD诊断标准；肺功能检查示第1秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%；经肺功能、胸部CT等检查确诊为COPD，且属于稳定期；年龄>60岁；无肺部手术史；治疗后可长期接受随访；临床资料完整。②排除标准：对本研究使用药物过敏者；伴肺结核等其他呼吸系统疾病者；治疗依从性欠佳者；患自身免疫性疾病者；肝、肾、心功能不全者；近1个月内接受糖皮质激素等相关药物治疗者；合并恶性肿瘤者；患严重精神疾病者；孕期、哺乳期女性。

1.3剔除标准及处理

1.3.1剔除标准：治疗依从性欠佳，未能遵医嘱用药者；治疗期间私自更换治疗方案，影响治疗及效果评定者；治疗期间自愿退出者；治疗期间出现严重并发症无法继续治疗者；病情突然恶化，需终止治疗者。

1.3.2剔除处理：病例剔除后，依据剔除例数采用1︰1原则，根据就诊顺序重新纳入病例。

1.4治疗方法 2组均予祛痰、镇咳、平喘、肺康复训练等对症治疗。祛痰：口服氨溴索(澳美制药厂，国药准字HC20170012)，前3 d每日1次、每次10 ml，后调整为10 ml每日2次；镇咳：口服右美沙芬(海南先声药业有限公司，国药准字H10960286)，每日3～4次、每次15～30 mg；平喘：口服沙丁胺醇(GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，国药准字HJ20160660)，每日3次、每次2～4 ml；肺康复训练：由护士长为患者制定统一的肺康复训练计划，以保障肺康复训练的同质化。对照组予沙美特罗替卡松粉吸入剂(英国Glaxo Opera- tions UK Limited，国药准字H20150324)治疗，每次1吸，每日2次。观察组在对照组基础上联合参蛤止咳胶囊(本院自制)治疗，成分：蛤蚧1对、西洋参12 g、茯苓20 g、苦杏仁10 g、川贝母12 g、桑白皮15 g、桃仁10 g、紫河车10 g，加工成每粒0.4 g的胶囊，每次4粒，每日3次。2组均连续治疗2个月。

1.5观察指标

1.5.1临床疗效[11]：临床治愈：咳嗽、呼吸困难、咳痰基本消失，第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)较治疗前改善≥90%，FEV1/FVC较治疗前改善≥80%；显效：咳嗽、呼吸困难、咳痰显著改善，FEV1%较治疗前改善≥80%，FEV1/FVC较治疗前改善≥70%；有效：咳嗽、呼吸困难、咳痰有所减轻，FEV1%较治疗前改善<80%，FEV1/FVC较治疗前改善<70%；无效：未达到上述标准。总有效率=临床治愈率+显效率+有效率。

1.5.2肺功能指标：2组治疗前后应用MSA99型肺功能仪(上海名元实业有效公司)检测FEV1、FVC水平。

1.5.3TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白、炎性因子：治疗前后抽取2组次日晨空腹静脉血3 ml，3000 r/min离心12 min(离心半径10 cm)，分离取血清，以酶联免疫吸附试验测定转化生长因子-β1(TGF-β1)、Smad3、Smad7、白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，TGF-β1试剂盒由上海拜力生物科技有限公司提供，Smad3、Smad7试剂盒由上海润裕生物科技有限公司提供，IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。

1.5.4氧化损伤指标：同“1.5.3”取血清，采用比色法检测丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，试剂盒均由上海恒远生物科技有限公司提供；采用可见光光度法检测总抗氧化能力(T-AOC)，试剂盒由齐-生物科技有限公司提供。

1.5.5急性加重次数：统计2组治疗后6、12个月急性加重次数。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 2组老年COPD稳定期患者临床疗效比较[例(%)]

2.2肺功能指标比较 2组治疗前FEV1、FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组FEV1、FVC均升高，且观察组高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组老年COPD稳定期患者治疗前后肺功能指标比较

2.3TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白表达比较 2组治疗前TGF-β1、Smad3、Smad7表达比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TGF-β1、Smad3表达降低，Smad7表达升高，且观察组TGF-β1、Smad3表达低于对照组，Smad7表达高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组老年COPD稳定期患者治疗前后TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白表达比较

2.4氧化损伤指标比较 2组治疗前MDA、SOD、T-AOC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组MDA水平均降低，SOD、T-AOC水平均升高，且观察组MDA水平低于对照组，SOD、T-AOC水平高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表5。

表5 2组老年COPD稳定期患者治疗前后氧化损伤指标比较

2.5炎性因子水平比较 2组治疗前IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表6。

表6 2组老年COPD稳定期患者治疗前后炎性因子水平比较

2.6急性加重次数比较 观察组治疗后6、12个月急性加重次数均少于对照组(P<0.01)，见表7。

表7 2组老年COPD稳定期患者治疗后6、12个月急性加重次数比较次)

3 讨论

沙美特罗替卡松粉吸入剂是临床治疗COPD的常用药物，其含有丙酸氟替卡松及沙美特罗2种成分，丙酸氟替卡松可拮抗炎性因子的生成与活化，从而有效抗炎[12]；沙美特罗可通过选择性结合β2受体，舒张气道平滑肌，防止气道重塑，阻止炎性因子聚集，有效平喘解痉[13-14]。患者吸入后，可使药物直达病灶，从而有效改善肺功能，缓解临床症状。但大量研究指出，单独使用沙美特罗替卡松粉吸入剂对部分患者治疗效果欠佳[15-16]。姚婧等[17]采用参蛤定喘方治疗COPD，结果显示其可有效缓解临床症状，改善机体肺功能。因此，本研究在沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗基础上联合院内自制参蛤止咳胶囊，以弥补单纯使用西药的不足。本研究结果显示，治疗后观察组疗效及肺功能指标改善情况均优于对照组。中医认为COPD属“喘证”“肺胀”范畴，病因为外邪犯肺，肺失宣降，病久及肾，肾肺两虚，肺为气之主，肾为气之根，肺肾皆虚则气失摄纳，发为咳喘气短等症。故治则应以扶正固元、益肾补肺为主。参蛤止咳胶囊为本院自拟中药胶囊，方中蛤蚧具有定喘纳气、益肾补肺之功效[18]；西洋参可养阴补气，茯苓能健脾益气；苦杏仁具有润肺止咳之功；川贝母具有止咳化痰、润肺清热之效；桑白皮能平喘泄肺；桃仁可平喘止咳，活血益气；紫河车具有养血益气、益精补肾之功效。诸药合用，共奏培元益气、调补肺肾、止咳化痰之功效。现代药理学研究证实，蛤蚧、西洋参能调节机体免疫力，增强机体耐缺氧能力[19-20]；桃仁可改善肺部微循环，降低肺动脉压，增强机体肺功能；紫河车可有效抗感染，提升机体抗病能力[21]。因此，参蛤止咳胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂可有效提升老年COPD稳定期肺功能，治疗效果确切。

此外，TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白、氧化损伤指标、免疫炎性因子水平与COPD发生发展密切相关。苏军和荆晶[22]指出，TGF-β1、Smad3过表达会促进成纤维细胞增殖，从而造成胶原沉积，引起气道重塑，加重COPD进展；而Smad7则可通过与TGF-β1受体结合，抑制胶原沉积，延缓病情进展。有研究还表明，COPD患者体内氧化-抗氧化系统处于失衡状态，主要表现为MDA等氧化物质的增多，SOD等抗氧化物质的减少，而T-AOC可反映机体总抗氧化能力[23]。临床主要通过上调SOD水平，下调MDA水平，减轻机体氧化应激，促进病情改善[24]。此外，相关研究报道显示，COPD发病机制与气道、肺部的炎症反应及机体免疫状态失衡有关[25]。IL-6是常见促炎因子，可反映病情程度，COPD急性加重时，机体内IL-6水平急剧升高；IL-8、TNF-α可通过对中性粒细胞发挥趋化作用，加重肺部炎性损伤，引发气道重塑。IFN-γ高表达可增强炎性细胞浸润，破坏肺部结构，继而加重临床症状。本研究结果显示，治疗后观察组TGF-β1、Smad3、MDA、IL-6、IL-8、TNF-α较对照组降低，Smad7、SOD、T-AOC较对照组升高，可见参蛤止咳胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗可有效抑制胶原沉积，减轻机体氧化应激及炎性损伤。分析原因为沙美特罗替卡松粉吸入剂可降低多种炎性细胞活性，拮抗炎性细胞渗出，有效抑制肺部炎性损伤，且还能拮抗TGF-β1表达，下调Smad3水平，从而有效抑制胶原沉积，阻止气道重塑[26]。参蛤止咳胶囊有效成分西洋参具有较好的抗氧化、消炎功效，蛤蚧可有效增强机体抗应激、抗炎能力；紫河车能促进T细胞增殖，从而增强机体免疫功能，有效促进病情恢复。此外，本研究随访发现，参蛤止咳胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗可有效降低老年COPD稳定期患者急性加重次数，可能原因在于老年人免疫力低下，而参蛤止咳胶囊则可有效增强机体免疫力，提升机体抗病能力，从而避免COPD急性加重的发生。

综上，参蛤止咳胶囊联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗老年COPD稳定期患者效果确切，可有效改善患者肺功能，调节TGF-β1/Smad信号通路，减轻机体氧化及炎性损伤，从而进一步改善预后。但本研究还存在些许不足，COPD的发生发展与吸烟、运动等生活方式密切相关，本研究受治疗时间影响，未对患者生活方式进行有效监督。