痛风急性发作期降尿酸治疗的研究进展

佟 欣 康若馨 张宝玉

首都医科大学附属北京潞河医院内分泌代谢与风湿免疫疾病中心，北京 101199

痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍而导致的一组异质性疾病，表现为血尿酸水平升高，尿酸钠晶体沉积于组织或器官并引起组织损伤，以高尿酸血症和慢性炎症为特征。尿酸钠晶体在关节内外沉积，诱发炎症，导致急性痛风发作，急性起病的关节剧痛是患者的主要临床表现。管理痛风的中心策略是长期降尿酸治疗，以逆转高尿酸血症，使尿酸钠晶体缓慢持续溶解。

1 痛风的发病机制

痛风的发病与高尿酸血症密切相关，根据Dalbeth 等[1]的研究，痛风的发生发展经历以下4 个病理生理阶段。

1.1 高尿酸血症的发展

当人体内尿酸产生增多或排泄减少使血尿酸水平超过420μmol/L 时称为高尿酸血症，是痛风发病的主要危险因素。尿酸是嘌呤核苷酸降解的终产物，高嘌呤饮食会使尿酸生成增多。尿酸盐排泄由肾脏和肠道调节。肾脏中，尿酸盐排泄由近端小管中的尿酸盐转运蛋白控制，转运蛋白的遗传变异可导致尿酸盐排泄不足和血清尿酸盐浓度增加，从而导致高尿酸血症，见图1。其中葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）、ATP 结合盒转运蛋白亚家族G2（ATP–binding cassette protein subfamily G2，ABCG2）、尿酸阴离子转运体1（urate–anion transporter 1，URAT1）与血清尿酸盐和痛风的相关性最强[2]。

图1 高尿酸血症的发展

1.2 尿酸钠晶体的沉积

体内尿酸盐分子和尿酸钠晶体被蛋白质、结缔组织因子及其他生物因子包围，这些因素可能促进晶体继续形成与沉积[3]。尽管痛风患者几乎都存在高尿酸血症，但只有约25%的患者有尿酸钠晶体沉积，且多在第1 跖趾关节，因此，除血尿酸水平外，尿酸钠晶体沉积可作为判断病情是否进展为临床痛风的第2 个检查点。

1.3 沉积晶体的急性炎症反应导致痛风发作

尿酸钠晶体激活的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD–like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体与痛风发作息息相关，其激活依靠双信号启动系统。第1 个信号通过Toll 样受体（Toll–like receptor，TLR）介导，第2 个激活信号通过尿酸钠晶体介导[4]。最终启动促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联，大量中性粒细胞进入关节液和滑膜，引起痛风急性发作，见图2。同时，白细胞介素–1β（interleukin–1β，IL–1β）作用于神经元，降低机体炎症部位疼痛阈值，故痛风发作时患者疼痛难忍。中性粒细胞在胞外捕获并降解促炎症介质，使痛风发作可在数日内自行缓解[5]，见图2。

图2 沉积晶体的急性炎症反应导致痛风发作

1.4 以痛风石为特征的晚期疾病

痛风石是一种慢性巨细胞肉芽肿结构，由尿酸单钠晶体、固有和适应性免疫细胞及纤维血管组织组成，是痛风晚期的特征。此外，滑膜炎和结构性关节损伤也是晚期表现，常伴有骨侵蚀和局灶性软骨损伤。

2 急性痛风的治疗发展

痛风发作时患者疼痛难忍，常使用非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素或促肾上腺皮质激素缓解症状[6]。急性发作缓解后，启动降尿酸治疗，指导患者改善生活方式，从而缓慢而规律地降低血尿酸水平，减少痛风发作，但患者依从性差，治愈率低。部分痛风患者合并症较多，如心血管疾病、慢性肾脏病和糖尿病等，现有治疗药物可能是患者的相对或绝对禁忌，因此，在治疗时应充分考虑患者是否有其他合并症，另外，性别和年龄在初始降尿酸治疗时也是重要的参考内容[6,7]。

目前有关降尿酸治疗管理的指导方针尚未达成共识，各版本的指南或临床治疗规范尚未明确是否应在痛风急性发作期开始降尿酸治疗。传统治疗观点认为在急性发作期启动降尿酸治疗会导致血尿酸水平波动，从而加重发作程度、延长发作时间、诱发或提高发作风险等。

欧洲抗风湿病联盟在2016 年更新了痛风治疗的循证建议[8]。但关于急性发作期或发作终止后2 周开始降尿酸治疗并没有提供具体的指导。英国风湿病学会2017 年的指南建议，应该推迟进行降尿酸治疗，直到炎症缓解[9]。2020 年美国风湿协会痛风管理指南明确表示，当患者决定进行降尿酸治疗的同时痛风发作，有条件地建议在痛风发作期间启动降尿酸治疗，而不是缓解后，且与别嘌醇延迟启动相比，在急性痛风发作期使用别嘌醇并不延长发作时间或加重发作[10]。

3 痛风急性发作期降尿酸治疗药物

3.1 传统降尿酸药物

目前我国准许上市的降尿酸药物仅有别嘌醇、非布司他和苯溴马隆。

通过抑制尿酸的生成而降低血尿酸含量。别嘌醇在人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）–B*5801 阳性的人群中可发生致死性的别嘌醇超敏反应综合征，亚洲人为高危人群，因此，使用别嘌醇前应检测HLA–B*5801[11,12]。有研究表明非布司他在心血管安全性方面与别嘌醇无显著差异[13]，但非布司他的安全性存在争议。虽然别嘌醇和非布司他在用药安全方面均有一定的局限性，但无论从用药经济性、我国目前医疗状态或药物可替代性来看，它们均是我国各大指南推荐的一线用药。

苯溴马隆属促尿酸排泄类药物，但其上市后有药物相关肝损害报告，我国药品监督管理局于2014年发布《警惕苯溴马隆的肝损害风险通告》。经风险效益评估后，认为其在我国治疗痛风获益仍大于风险，故仍为推荐的一线用药，建议使用期间监测肝功能并避免合用其他肝毒性药物[12]。

3.1.1 别嘌醇 Satpanich 等[14]将115 例患者随机分为早期组和晚期组。两组患者分别在第1 天和第14天使用别嘌醇，结果显示，两组患者完全缓解和临床缓解的中位时间均无统计学意义，尿酸、肾小球滤过率、血清急性期反应物等比较差异也无统计学意义；两组患者均未发生严重不良事件。提示痛风急性发作早期使用别嘌醇对缓解时间、发作程度、复发频率和炎症指标不会产生影响。

3.1.2 非布司他 李宝英等[15]的一项研究探讨早期降尿酸治疗是否能减少急性痛风发作的次数和持续时间的问题。结果显示，入组第30 天，两组患者的炎症指标、完全缓解所需天数、30d 内复发次数均有统计学意义，早期ULT 组治疗效果更好。查阅文献发现，还有多项研究得出相似结果[16,17]。除此之外，有研究显示急性期降尿酸组患者的依从性、血尿酸达标率均高于对照组，结果具有统计学意义[18,19]。故而得出结论，痛风急性期起始使用非布司他降尿酸治疗，对关节肿胀评分、炎症指标转归等无不利影响，不增加痛风的复发，且可提高降尿酸治疗的依从性和血尿酸达标率。

3.2 新型降尿酸药物

3.2.1 重组尿酸酶制剂 聚乙二醇重组尿酸酶（第三代重组尿酸酶制剂）可降解尿酸，将血尿酸代谢为尿囊素，易于排泄。研究证实聚乙二醇重组尿酸酶具有快速降低血尿酸及促进痛风石消退的能力，目前已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗难治性痛风。研究指出与聚乙二醇重组尿酸酶联合免疫调节治疗可显著提高不受控制痛风患者的反应持久性、有效性和安全性[20]。聚乙二醇重组尿酸酶对大部分难治性痛风有较好的疗效，相关指南建议聚乙二醇重组尿酸酶仅适用于难治性患者，对用药风险未做明确指导，关于急性期降尿酸相关的研究证据也不足，仍需更多的临床研究数据来确保应用重组尿酸酶制剂的长期安全性[21,22]。

3.2.2 URAT1 抑制剂 URAT1 是存在于肾脏参与尿酸盐重吸收的主要蛋白质之一。丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆的降尿酸效应源于对URAT1 活性的抑制，但由于其效力不足或不良反应较多，在临床中需要更多研究数据佐证[23,24]。Lesinurad 是抑制URAT1的新型药物，通过增加尿酸排泄从而降低血尿酸水平。临床证据表明，lesinurad 是一种有效的降尿酸药物，与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用时，每日剂量为200mg，安全性较好，同时应密切监测肾功能[25]。该研究只强调血尿酸水平的变化，未针对急性期降尿酸治疗进行研究，需要进一步的临床研究证实lesinurad 应用于痛风急性发作的疗效及安全性。

3.2.3 caspase–1 抑制剂 AC–YVAD–CMK 是一种caspase–1 抑制剂，可以阻断caspase–1 激活IL–1β前体，减少成熟IL–1β的产生。谷祖华等[26]通过关节局部注射尿酸钠晶体诱导大鼠急性痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）模型，以观察caspase–1 抑制剂对GA 的影响。结果显示，造模后72h，AC–YVAD–CMK 能显著降低GA 模型大鼠的踝关节肿胀度及关节冲洗液、血液中白细胞和IL–1β 水平，减轻关节滑膜增生、组织炎性细胞浸润，认为AC–YVAD–CMK对尿酸钠晶体诱导的大鼠GA 有显著改善作用。

3.3 新型抗炎药物

IL–1β 是GA 的关键介质，针对性的抗IL–1β 治疗是一个有价值的选择。IL–1β阻滞剂是新型药物中针对急性发作期降尿酸治疗研究的药物。

Canakinumab 是一个完全人源化的抗IL–1β 单克隆抗体，可结合 IL–1β 而阻断其与受体结合。Schlesinger 等[27]的研究针对痛风急性发作患者，使用150mg 的canakinumab 与40mg 的曲安奈德作比较，发现canakinumab 组患者的平均72h 疼痛视觉模拟评分法评分、医生对压痛和肿胀的评估及出现新症状的风险均较曲安奈德组明显降低。

Anakinra 是重组人IL–1 受体拮抗剂，通过阻止IL–1 和受体结合而抑制IL–1 介导的炎性反应。Janssen 等[28]研究发现，anakinra 治疗急性痛风发作的疗效并不低于常规治疗，表明anakinra 是治疗急性痛风发作的有效替代疗法。

4 总结与展望

近年来，国内外研究指出痛风急性期降尿酸治疗并不会加重发作程度和延长发作时间，同时可提高患者用药依从性和血尿酸达标率。Li 等[29]在汉族人群中发现3 个与痛风相关但与高尿酸血症无关的基因位点，表明血尿酸水平的波动不是痛风发作的充分条件。前文提到的NLRP3 炎症小体的激活需要两种信号，单一的尿酸钠结晶不能导致炎症，这些证据从侧面证实痛风急性发作期降尿酸治疗的安全性。

笔者在对前人研究的学习中发现，人体内的AMP 活化蛋白激酶（AMP–activated protein kinase，AMPK）可抑制痛风的炎症激活[30]。通过激活AMPK从而抑制痛风急性炎症或可作为痛风急性期治疗的新思路。

Feng 等[31]研究发现，急性期降尿酸治疗的患者在治疗的前4 周复发率高于缓解期降尿酸治疗者，但未明确给出统计学佐证，研究虽存在不足，但结论表明急性期降尿酸治疗对降低患者远期慢性肾脏病发生率有意义，因此，针对急性期降尿酸治疗，其远期疗效及对痛风相关共病发生率的影响还有待进一步研究。

新型药物的几项研究中，笔者发现仅在IL–1β抑制剂的研究进展中有针对急性期抗炎治疗的文献，其他新型降尿酸药物在急性期用药的疗效及远期安全性方面缺乏临床数据佐证，可作为日后研究的方向。