不同光照方式对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清褪黑素水平及近期预后的影响

丁莉燕 盖美华 富燕萍

浙江省人民医院康复中心 浙江省人民医院康复医学科 杭州医学院附属人民医院，浙江杭州 310014

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）已成为导致人类死亡的第3 位疾病，而慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是导致急性呼吸衰竭最常见的原因，也是导致COPD患者入住重症监护室（intensive care unit，ICU）的主要原因[1]。研究发现，COPD 患者体内存在慢性氧化应激，不仅可直接损伤肺部组织，且通过间接激活肺部炎症因子的释放，导致氧化/抗氧化失衡使肺实质细胞凋亡增多，最终加重肺部损伤[2,3]。褪黑素（melatonin，Mel）是体内存在的一种高效的内源性自由基清除剂和细胞氧化还原状态的强效调节因子，其代谢产物6-羟基硫酸褪黑素（6-sulphatoxymelatonin，6-SMT）具有强大的抗氧化应激能力[4]。Mel 的分泌与光照息息相关，呈现出“昼低夜高”的特点，然而对入住ICU 的AECOPD 患者而言，ICU 实行的24h 不间断光照会破坏Mel 的昼夜节律变化和正常分泌，从而影响治疗效果[5]。基于此理论，本研究选取96 例入住ICU 的AECOPD患者为研究对象，分别实施不同的光照方式，旨在探讨不同光照方式对此类患者血清Mel 水平及近期预后的影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月至2020 年12 月浙江省人民医院收治的96 例AECOPD 患者为研究对象。纳入标准：①年龄＞18 岁；②符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[6]中关于COPD 的诊断标准，并符合入住ICU 指征：a.出现严重的呼吸困难，且对初始急诊治疗效果不佳；b.出现意识障碍，如精神错乱、嗜睡、昏迷等；c.血流动力学不稳定，需要血管活性药物支持；d.给予氧疗或无创机械通气支持仍出现进行性加重的低氧血症和（或）高碳酸血症，或需要有创机械通气；③入住ICU 时间＞10d。排除标准：①既往有意识障碍者；②合并严重的心肝肾疾病者；③因病情进展需要联合使用静脉-静脉体外膜肺氧合支持者。剔除标准：①入住ICU 后72h 内死亡者；②研究过程中自动退出者；③治疗过程中拒绝积极治疗者。本研究经浙江省人民医院伦理委员会批准（批件号：2019KY260），所有参与者均由授权人签署知情同意书。纳入患者按照随机数字表法分为对照组（n=46）和观察组（n=50），两组患者的年龄、性别、病程、体质量指数（body mass index，BMI）、既往史、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）及通气方式比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般临床资料比较

1.2 研究方法

所有患者均按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[6]给予AECOPD 相关治疗，对照组患者给予24h 持续光照，观察组患者采用间断光照方式，即所有患者均入住单间，配有单独光照开关，每日8:00 至20:00 开启光照，20:00 至次日8:00关闭光照，仅在需要进行治疗或抢救操作等情况时开启光照，并为患者佩戴黑色眼罩，以大小合适、松紧度不影响眼球活动为宜，每日更换新眼罩，连续观察10d。

1.3 观察指标

①血清Mel 及尿6-SMT：分别在入院当天、入院后第5 天和第10 天的早晨7:00 和晚上22:00 抽取静脉血3ml 并留取尿液5ml，采用酶联免疫吸附测定法检测血清Mel 及尿6-SMT 水平，操作步骤严格按照说明书进行，试剂盒均由CUSABIO 提供。②临床相关指标：包括撤机成功率、ICU 停留时间、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发生率和28d 病死率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；分类资料采用样本量及构成率[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 生存分析比较两组患者的住院28d 生存率。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血清Mel 及尿6-SMT 水平变化

观察组患者7:00和22:00的血清Mel及尿6-SMT水平均呈现升高趋势，且入院后第5 天和第10 天上述指标均显著高于同期对照组（P＜0.05），见图1。

图1 两组患者的血清Mel 及尿6-SMT 水平变化

2.2 两组患者的临床相关指标比较

观察组患者的撤机成功率显著高于对照组，ICU停留时间显著短于对照组，MODS 发生率显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者的临床相关指标比较

2.3 两组患者住院28 d 的生存率比较

观察组患者住院28d 的生存率略高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（84.0% vs 73.9%，χ2=0.390，P=0.532），见图2。

图2 两组患者住院28 d 的生存率比较

3 讨论

Mel 是一种由松果体分泌的神经内分泌激素，与人类昼夜节律生物钟同步运行，具有昼低夜高的分泌规律。研究表明Mel 除具有传统的调节生理节律作用外，还具有其他广泛而重要的生理药理功能[7-9]。Mel 是一种非酶类抗氧化物质，其代谢产物尿6-SMT的抗氧化应激能力是维生素E 的2 倍、谷胱甘肽的5 倍[10]。6-SMT 主要通过以下机制发挥抗氧化应激作用[11-13]：①自身化学结构稳定，其吲哚环上的5-甲氧基极大地增强其捕获自由基的能力且使其结构更加稳定，不易发生自氧化；②作为自由基清除剂可直接中和自由基，但需要较高的浓度才能发挥作用；③可增强其他抗氧化酶活力发挥间接抗氧化应激作用；④通过钙调蛋白抑制体内一氧化氮氧合酶的活性，对损伤和炎性反应有拮抗作用。研究表明氧化应激反应在COPD 的发生发展过程中扮演重要角色，且氧化应激与气道炎性反应相互作用，最终加重COPD[14]。

吴丹等[15]将42 例处于稳定期的中重度COPD 患者分为安慰剂组和Mel 组，Mel 组患者接受3mg/d的Mel 治疗，疗程为3 个月，结果发现Mel 组患者的血清炎症因子水平显著下降，同时患者呼吸困难评分明显改善，认为Mel 能够降低中重度COPD 患者体内的氧化应激和炎性反应水平，具有一定的治疗价值，提示提高COPD 患者体内的Mel 水平能够抑制体内的氧化应激水平，改善预后。

因监测病情和治疗需要，目前大多数ICU 仍然是24h 不间断光照模式。而这种长时间光照显然不符合人体正常的生物钟，对Mel 的分泌会产生不利影响。本研究选择入住ICU 的AECOPD 患者为研究对象，观察组患者实施夜间关闭光照并佩戴眼罩的方法来减少光照时间，结果发现观察组患者的血清Mel 和其代谢产物尿6-SMT 水平无论是在早晨7 点还是晚上22 点均明显升高，说明间断光照的方式更加符合生理睡眠和人体生物钟，对Mel的分泌影响较小，可使其保持相对较高的分泌水平，提高机体抗氧化应激的能力。本研究结果发现观察组患者的撤机成功率明显高于对照组，ICU 停留时间明显短于对照组，MODS 发生率明显低于对照组，提示观察组患者获得更好的治疗效果。但两组患者住院28d 的病死率比较差异无统计学意义，可能需要扩大样本量来进一步证实其对近期预后的影响。

本研究尚存在不足之处，仅探讨了不同光照方式对Mel 分泌的影响，未进一步探讨具体的发生机制；仅观察了不同光照方式对AECOPD 患者近期预后的影响，尚缺乏更长时间的预后追踪，需在后续研究中进一步完善。

综上所述，对AECOPD 患者实施间断光照能够明显提高患者的体内Mel 及其代谢产物水平，改善近期预后，值得在临床中推广应用。