结缔组织病相关间质性肺病中医病因病机及治疗研究进展

梁艳霞 樊茂蓉 王 冰 赵 媛 马 卉 张子然 丛晓东

1.中国中医科学院西苑医院肺病科，北京 100091；2.北京四季青医院中医科，北京 100089；3.新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市妇幼保健院中医科，新疆乌鲁木齐 830001

结缔组织病（connective tissue diseases，CTD）是一种自身免疫异常性疾病，可累及心、肺、肾等多个系统，其最常见的肺部并发症为间质性肺病（interstitial lung disease，ILD），又称为结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue diseases-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）。CTD-ILD 临床表现为进行性呼吸困难、咳嗽、咳白稀痰，肺功能表现为限制性通气功能障碍、弥散功能降低，低氧血症，肺CT 显示双肺弥漫性病变等，其主要病理改变为肺间质弥漫性炎性渗出、浸润及间质纤维化[1]。研究表明，25%以上的CTD 会出现ILD，而15%～20%的ILD 由CTD 引起，45%～75%的系统性硬皮病患者出现ILD，而系统性红斑狼疮相对较少，占所有系统性红斑狼疮患者的2%～8%，其他CTD（如类风湿性关节炎、多发性肌炎/皮肌炎等）患者ILD 的发生率约为20%[2]。由此可见，临床上CTD 相关ILD 的发生率较高，并且ILD 作为CTD 最严重的并发症之一，严重影响患者的生活质量及生存期。现阶段研究认为，CTD-ILD 的发病机制与遗传易感性、免疫失调和/或宿主修复过程异常等有关[3]。共识指出目前西药治疗根据CTD 是否活动、ILD 病变是否进展来确定糖皮质激素、免疫抑制剂及抗纤维化药物的使用[4]，但随之而来的血尿、白细胞减少、恶心等不良反应，甚至出血性膀胱炎、血液系统恶性肿瘤、严重感染等的风险可能会导致严重不良后果[5]。中医药专家通过多年的实践发现，中药在改善CTD-ILD 患者症状、提高患者生活质量等方面发挥着不可或缺的作用，现将CTD-ILD 病因病机及中医治疗综述如下。

1 病因病机

CTD-ILD 的发病从根本上讲源于正气亏虚，而外邪侵袭为诱因。在CTD-ILD 整个病变过程中痰、瘀、毒等病理产物与脏腑虚损、外邪侵袭互为因果，共同影响疾病进展。

1.1 外邪侵袭为发病的诱因

本病的发生与外邪侵袭密切相关。有医家认为CTD-ILD 患者风寒湿邪阻遏督脉，郁遏阳气，阳脉失常，内舍于脏，气血闭塞，内生痰浊、瘀血诸邪痹阻，导致肺络痹阻不通，发为肺痹[6]。研究发现，CTD 患者使用激素或免疫抑制剂后免疫功能低下，易于感受外邪，诱发炎症反应，反复炎症刺激导致肺泡上皮损伤，致肺组织胶原沉积、肺成纤维细胞异常增生，最终引起肺纤维化[3,7]。此外，风邪在诱发本病中有重要作用，且往往夹寒夹湿，吴童等[8]提出内外风合而为病是本病的主要病机，卫表不固，约束无权，侵犯肌表，发为体痹，体痹日久累及于脏，且外风乘虚犯肺，二者相合发为肺痹。

1.2 内伤虚损为发病的根本

内伤虚损是导致本病发生的内在因素。李红华等[9]认为，CTD-ILD 患者饮食失节、劳逸失调，致使肺脾气虚，造成痰瘀等病理产物堆积、损及肺络；另有医家[2,10]认为本病患者肾精、肝血不足，精微物质难以上呈脾肺，且内在亏损亦会导致燥热内生、邪毒阻滞。由此可见，肺脾肝肾诸脏气不足，导致邪毒阻滞、肺络痹阻，成为CTD-ILD 发生的内在原因。刘洋等[11]对75 例干燥综合征相关ILD 患者进行中医证候学回顾性分析，发现肺气阴两虚证最为常见，占28%，“气为血之帅”，气虚血亦亏，气血不足，肺络中气血运行不畅，肺络痹阻，日久发为肺痹。还有医家[12-13]从阳虚认识本病，认为素体阳虚之人，不能鼓舞阳气驱邪外出，以致脉失温养，经络受损，血行失畅，瘀血内生，阻于皮肤而发皮痹，内舍于脏，发为本病。因此，脏腑虚损、气血阴阳不足是导致CTD-ILD 发生的根本。

1.3 痰瘀毒邪阻滞贯穿疾病始终

正气亏虚，人体运行水液、血液的能力下降，导致水停为痰、血聚为瘀，痰瘀互结，日久化热蕴毒，三者胶结贯穿疾病全程。于海静等[14]认为，CTD-ILD 患者肺脾肾三脏亏虚，气阴不足，阴损及阳，气不摄纳，以致水湿内停，血运不畅，痰瘀作为病理产物，贯穿疾病始终。凌嫘等[15]通过临床实践发现，风寒湿等邪气侵入人体与内在肺肾亏虚兼杂为患，最终导致痰瘀互结，发为本病。另有医家[14,16]认为毒邪瘀阻是发病的重要因素，毒瘀阻滞引发肺络不和，而肺络不和导致痰瘀毒进一步壅滞，二者互为因果、互相影响。由此可见，痰瘀毒阻肺贯穿整个CTD-ILD 发展过程。

综上，CTD 属于免疫系统疾病，患者多有先天不足的因素，内伤虚损，正气不固，外感风寒湿邪，日久累及肺脏，发为肺痹。正如《内经》所云：“五藏皆有合……皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”CTD-ILD 主要病因病机在于正气亏虚，肺络痹阻。正气亏虚主要表现为肺脾肾脏气亏虚，以及气虚、阴虚、血虚、阳虚；而风、寒、湿等邪气侵袭人体，闭阻肺络，同时痰浊、瘀血、毒邪等病理产物亦胶结于肺络之中，诸多因素互相影响，互为因果，发为本病。

2 治则治法

2.1 急性加重期散寒除湿、祛风通络

有医家[8,17]认为本病不同时期的急性加重均与风邪密切相关。吴童等[8]认为疾病早期以疏风为主，选用麻黄、荆芥、紫苏、防风等辛散祛风之品；中期以搜风为宜，常选用地龙、穿山甲、全蝎、蜈蚣等行搜风通络之效；晚期以息风为要，天麻、钩藤、白蒺藜、龙骨、牡蛎、石决明、僵蚕等平肝息风类药物。“风为百病之长”，风邪常兼夹寒、湿等邪气侵袭人体，在CTD-ILD急性加重时常见风寒湿相兼为病，治疗时宜散寒除湿。贺晋芳等[6]主张分期论治，急性加重期散寒除湿，用药多选走窜通利之品，温通督脑以祛邪，选用羌活、独活、麻黄、细辛、附子、桂枝、防风等振奋一身阳气，临床治疗CTD-ILD 后患者乏力、气短等症状改善，体力较前增加。

风寒湿邪反复侵入人体，致使肺脏气血运行失常，导致肺络不通，因此在急性发作期宜祛风散寒除湿、畅通肺络。贺晋芳等[6]主张使用藤类药，其认为藤类药形条达，可通肺络、调血脉，多采用忍冬藤、络石藤、威灵仙、鸡血藤、雷公藤、伸筋草、透骨草等药物。研究表明，临床应用藤类药治疗CTD-ILD，可改善患者动则气喘、呼吸困难等症状，其机制可能与藤类药影响免疫细胞、抑制炎症细胞的繁殖有关[18]。现代药理研究显示，雷公藤多苷能够改善血管通透性，抑制炎细胞巨化、炎症介质的产生和释放，抑制纤维增生[19]。陈红等[20]采用雷公藤多苷片联合醋酸泼尼松片治疗类风湿关节炎ILD 患者50 例，治疗半年后，患者血清中红细胞沉降率、C 反应蛋白、类风湿因子水平下降，基质金属蛋白酶1 水平上调。因此，应用散寒除湿、祛风通络之法治疗CTD-ILD 可以改善患者症状、提高患者生活质量。

2.2 稳定期调补脏腑、调和气血阴阳

有医家[21]治疗稳定期CTD-ILD 从调理五脏入手，曲妮妮等[10]以补益肺、肝、肾为原则自拟益气养阴活血颗粒进行临床试验，治疗组予益气养阴活血颗粒联合常规西医治疗，对照组予安慰剂联合常规西医治疗，疗程为8 周，结果显示治疗组喘息、气短、干咳等症状较前好转，且优于对照组。邓慧如[22]自拟归芪补肺汤（以补脾益肺为法拟方）治疗CTD-ILD 患者40 例，对照组仅使用甲泼尼龙、硫唑嘌呤，试验组加用归芪补肺汤，8 周后发现对照组和观察组患者的症状（干咳、呼吸困难、咳痰、胸闷、活动后气促）均得到改善，但治疗组的改善程度优于对照组（P ＜0.05）。因此，采用平调五脏的方法对CTD-ILD 患者呼吸困难、咳嗽等症状改善具有一定的效果。此外，另有研究[9,23-24]从益气养阴角度论治CTD-ILD，王婷等[23]在常规激素的基础上加用炙甘草汤治疗CTD-ILD 患者39 例，结果发现加用炙甘草汤组呼吸困难缓解程度、干咳减轻程度均优于常规激素组。潘继波等[25]采用升补宗气法（方中以党参30 g，黄芪30 g 补气，当归15 g 养血）联合甲泼尼龙、环磷酰胺治疗CTD-ILD 患者26 例，治疗后观察组的临床症状（干咳、乏力、呼吸困难等）改善明显优于对照组，其临床症状评分（C 评分）、呼吸困难评分、生活质量评分（圣乔治呼吸问卷评分）均明显低于对照组（P ＜0.05）。魏丹等[13]以温阳通络之法治疗本病，方用加减当归四逆汤，治疗硬皮病继发ILD患者，治疗3 个月后患者喘憋、胸闷等症状明显好转。以上均表明采用养阴生津、益气养血、温阳通络之法治疗CTD-ILD，能够改善患者呼吸困难、胸闷、气促等症状，提高患者生活质量。

2.3 治疗全程注重化痰祛瘀，清解热毒

王守法等[16]认为CTD-ILD 患者病之初以邪实为主，后期以正虚为主，而热毒作为其病理产物贯穿疾病始终，治疗时强调在健脾益气养阴的同时清热解毒，在口服乙酰半胱氨酸的基础上加用解毒安络汤（方中重用虎杖30 g 以清解热毒）治疗CTD-ILD 患者39 例，3 个月后治疗组总有效率为94%，患者咳、痰、喘症状减轻，急性发作时肺部啰音减少。程俊敏等[26]认为本病治疗宜分期，早期以治实为主，晚期以治虚为主，而治疗全程注重祛痰，多选用轻开之品，用杏仁、薏苡仁、半夏、薤白、茯苓皮、芦根、薄荷等，气机调畅则痰自消，痰消有利于CTD-ILD 病情的好转。此外，何兆春等[27]分期论治皮肌炎相关ILD，急性期以宣肺祛邪、化痰通络为主；稳定期从健脾补肺、益气养阴入手，而祛瘀贯穿疾病始终[28]。胡谋波等[29]用红花水煎液喂养硬皮病小鼠发现，与模型组比较，红花组小鼠肺泡破坏程度较轻，胶原纤维沉积、肺组织胶原含量减少，纤维化程度减轻，表明红花水煎液能够减轻硬皮病小鼠的肺纤维化。有研究[30]运用益气活血膏（在补脾益肺的基础上加用桃仁、红花、川芎、当归等活血药）治疗CTD-ILD 患者30 例，3 个月后试验组活动耐力改善情况、6 分钟步行试验情况均优于对照组，可证明益气活血膏对脾肺气虚兼血瘀的CTD-ILD 患者有效。因此，在补虚的基础上祛瘀，能够降低CTD-ILD 胶原含量，从而减轻纤维化程度，改善患者喘息、气短等症状。

综上，CTD-ILD 急性加重期多由于风、寒、湿邪侵袭人体，导致肺络不通，治疗以散寒除湿、祛风通络为法；稳定期以正气不足为主，治疗一方面着眼于调补脏腑：补脾益肺、养肝补肾；另一方面调和气血阴阳，养阴生津、益气养血、温阳通络，在疾病的治疗全程应兼顾痰、瘀、毒等病理产物。

3 小结

CTD-ILD 的病机根本源于正气亏虚，涉及气阴两虚、阳气不足、肺脾气虚、肝肾不足等方面，而风寒湿邪侵袭为诱因，治疗全程注重化痰祛瘀解毒。中医药通过辨证论治可以显著改善患者的症状、提高患者生活质量，在治疗CTD-ILD 方面具有独特优势。但是，目前中医对于CTD-ILD 的研究多集中在病因病机、症状改善方面，缺乏对患者远期预后及生存期的评估；研究设计多为小样本、疗程多在6 个月以内，不能充分证实中医药治疗CTD-ILD 的效果。未来在CTDILD 的临床研究中，应以多中心、大样本、1 年以上的疗程为基本原则，强调随访患者的生活质量及生存期，全面评估中医药治疗CTD-ILD 的效果及可能潜在的不良反应，为CTD-ILD 的治疗提供思路。