ANCA、抗GBM抗体双阳性患者1例及文献分析*

袁静雅 张 琳 马晨稀 张琪琪 李子涵

1 天津中医药大学第一附属医院，天津市 300000； 2 国家中医针灸临床医学研究中心

ANCA相关性血管炎、抗肾小球基底膜(抗GBM)肾炎均是可累及全身多系统的自身免疫性疾病，肾脏是最常受累的靶器官之一，因此二者常导致急进性肾炎的发生。该病发病时病情复杂，病势凶险，再加之易漏诊误诊而延误病情。ANCA、抗GBM抗体不属同源性抗体，二者在发病机制中的作用尚不明确，目前部分学者认为该病发病机制可能与ANCA所引起小血管壁的损害，暴露了GBM 抗原, 进而导致Anti-GBM 的产生有关[1]。既往已有研究者提出根据抗GBM抗体及ANCA将急进性肾炎分为5型, 其中将双阳性的患者定义为Ⅳ型[2]。现汇报本院收治的1例ANCA、抗GBM抗体双阳性患者的临床资料，旨在总结诊断及治疗经验，为临床诊治该类疾病提供参考。

1 病例资料

1.1 一般情况 患者男，69岁,因“发现蛋白尿6个月，血肌酐升高3d”于2020年1月13日被天津中医药大学第一附属医院肾病科收入住院。患者2019年8月4日曾因胸痛、肺炎就诊于当地医院，查尿常规示PRO 2+、BLD 3+，肾功能示Scr 105mmol/L，余未见异常,未予重视。入院前1周患者出现恶心呕吐症状，晨起尤甚，时有胸闷憋气，BP 165/98mmHg(1mmHg=0.133kPa),查肾功能示：Scr 395mmol/L、BUN 19.08mmol/L、UA 452mmol/L, eGFR 15.01ml/(min·m2)，血浆白蛋白37g/L,血常规示HGB 121g/L，遂至我院住院治疗。

1.2 检查

1.2.1 化验检查。入院后完善相关检查:生化:Alb 25.9g/L，CRE 377.93μmol/L，BUN 17.61mmol/L，K 3.0mmol/L, eGFR 11.95ml/(min·m2);cANCA(-)，pANCA(+)，抗MPO抗体(+)，抗PR3抗体(-)，抗GBM抗体(+);血常规:WBC 6.73×109/L，Hb 98g/L，PLT 327×109/L；风湿病抗体：天然SS-A抗原(+++)，RO-52(+++)，SS-B(++)。胸部CT平扫示：(1)左侧胸廓萎陷，考虑左肺支气管扩张、合并感染并部分肺组织实变、不张，右肺气肿、右肺间质性改变并局部轻度炎性改变、索条；(2)纵隔左偏，纵隔淋巴结增大；(3)心脏增大，心包增厚，主动脉硬化，肺动脉干增厚；(4)右肺门饱满，左肺门结构紊乱；(5)右侧胸膜区局部软组织影增厚，双侧胸膜增厚、局部粘连，双侧胸腔积液、部分包裹；(6)气管左偏，气管旁囊状影(考虑憩室)。

1.2.2 肾穿刺病理活检。肾脏穿刺病理报告示：镜下见2条肾皮质。(1)肾小球：共11个肾小球，3处球性硬化。未硬化肾小球细胞数增多，90～120个/球；系膜细胞轻度增生，基质轻度增生，系膜区轻度节段增宽。毛细血管袢开放，基底膜空泡变性；伴5处细胞性新月体及1处纤维性新月体形成，球囊壁节段增厚，2处球囊粘连。(2)肾小管：病变中—重度，上皮颗粒、空泡变性，小管囊性扩张，多片状萎缩，腔内蛋白管型，红细胞管型。(3)肾间质:病变中度，多灶性淋巴、单核细胞浸润，中度纤维化。(4)肾血管：小动脉壁增厚。(5)PAS、Masson、PASM特染：未见特殊。免疫荧光：IgG-、IgA-、IgM-、C3-、C1q-、Fib-。病理诊断：符合新月体性肾小球肾炎。

1.3 诊断 中医诊断为“肾衰病”，辨证属脾肾亏虚；西医诊断为“急性肾功能衰竭，ANCA相关性小血管炎肾损害，抗GBM病，干燥综合征”。

1.4 治疗与预后

1.4.1 西医治疗：首先给予激素冲击治疗，2020年1月28日开始连续3d给予甲强龙500mg 静脉滴注，1次/d 。疗程结束后，于2020年1月31日调整为甲强龙40mg静脉滴注，1次/d 。1周后复查肝肾功能稳定，予联合免疫抑制剂治疗，住院期间共予环磷酰胺累积剂量至1.2g,后出院居家规律口服甲泼尼龙片40mg治疗，定期至我院规律行免疫抑制剂治疗，同时给予改善贫血、纠正电解质紊乱，纠正代谢性酸中毒，控制血压、预防感染等。

1.4.2 中医治疗：患者症见：时有恶心呕吐，胸闷憋气，双下肢不肿，纳寐差，小便可见泡沫，夜尿频多3～4次/晚，大便调，舌红苔黄，脉弦。辨证：脾肾亏虚，浊毒内滞。治法：健脾益肾、解毒化浊。方药如下：黄芪30g、防己15g、当归10g、薏苡仁30g、茯苓30g、土茯苓30g、威灵仙30g、大黄炭30g、白术15g、炒僵蚕10g、青风藤30g、鬼箭羽40g、陈皮10g、清半夏10g、净砂仁6g、酒五味子20g。服药1周后随症加减治疗。

1.4.3 病情进展：治疗半个月后，患者症状明显好转，遂出院规律行免疫抑制剂治疗，静脉滴注环磷酰胺0.2g/15d，2020年4月1日，患者至我院行免疫抑制剂治疗，入院前环磷酰胺累积1.4g,入院后查患者肾功能恶化进展较快，CRE 581.22μmol/L，BUN 45.98mmol/L，eGFR 7.85ml/(min·m2)，周身重度水肿，予以临时血液滤过治疗，采用CVVH治疗模式，其间多次复查肾功能以评估患者的病情变化。后期患者行动静脉内瘘成型手术，并进行长期血液透析治疗。

2 讨论

抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophil cytoplasmic autoantibody,ANCA)是一种针对中性粒细胞和单核细胞包浆成分的自身特异性抗体，其最主要的靶抗原为髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)和丝氨酸蛋白酶3(Proteinase 3,PR3)。ANCA的荧光染色主要有2种类型:一种在间接免疫荧光检测中呈现细胞核周围染色的核周型(perinuclear pattern,p-ANCA),另一种是细胞浆弥散的颗粒型染色的胞浆型(cytoplasmic pattern,c-ANCA)。PANCA主要的靶抗原为MPO,c-ANCA的主要靶抗原是PR3。ANCA相关性血管炎包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)等多种类型。由于此病可侵犯机体多个器官且发病后患者并无典型临床表现，从而为临床的诊疗救治工作造成一定程度的困难[3]。据相关文献报道，肾脏累及率甚至高达80%～90%；肾功能在短期内会急剧恶化，甚至造成不可逆性肾衰竭[4]。Chen等[5]临床报道的大量AAV患者中，MPA病例占79%，而MPO-ANCA阳性患者呈现肾功能下降的比例明显高于PR3-ANCA阳性患者。ANCA相关性血管炎可导致多脏器损害，其中包括心脑血管疾病，一项关于肾移植与ANCA相关性血管炎心肌梗死和缺血性卒中风险降低关系的队列研究显示[6]，在终末期肾脏病的AAV患者中，肾移植能够大幅度减少心肌梗死和缺血性脑卒中的危险。

抗肾小球基底膜(Glomerular basement mem-brane,GBM)病是血液系统中抗GBM抗体沉积于组织中所致的自身免疫相关性疾病，所累及的靶器官通常是肾和(或)肺。抗GBM肾炎患者大多病势急骤、预后差，90%以上未经医治的患者都将进入终末期肾脏病(End-stage renal disease,ESRD)，是急进性肾小球肾炎之一[7]。抗GBM抗体是该病的致病性抗体，因此，在治疗过程中清除血液循环中的抗体至关重要。目前抗GBM病治疗的标准方案为血浆置换联合激素和免疫抑制剂，部分患者还可根据病情加用激素冲击治疗。血浆置换可以有效清除循环中的自身抗体并改善预后[8-9]，但由于该治疗费用昂贵，并且需要消耗大量珍贵的血液资源，因此临床治疗中需要权衡治疗效果及患者获益。

抗GBM抗体与ANCA来源于不同抗体，二者相互作用机制尚未明确。北京大学第一医院肾内科暨肾脏病研究所的相关研究表明ANCA诱发的免疫应答可能通过破坏基底膜，暴露其上隐匿的线性抗原表位，从而最终引发抗GBM抗体的产生。

中医学中并无ANCA相关性小血管炎、抗GBM病相应病名，根据具体的发病情况，疾病发展阶段，急性发作期与中医的“血证”“水肿”等病相似，缓解期与中医“虚劳”相似。该病多为本虚标实之证，虚实夹杂，以脾肾亏虚为本，风邪、水湿、瘀血为标，病位主要在肺、脾、肾三脏。肺为华盖，乃水之上源，若风邪袭表，致使肺失宣降、通调失司，可发咳嗽、胸闷、水肿。脾主运化，为生痰之源，有输布水精、调节水液代谢，若水湿停聚于中焦，困遏脾阳，则运化失司，水湿凝聚成痰或发为水肿，纳差、恶心呕吐。肾主水，人体水液输布运化有赖于肾阳蒸腾气化和司二阴的开阖作用。三脏相互联系、相互影响。本病早期以血瘀发病为主，血瘀也是病情缠绵难愈，易复发的原因。张仲景指出: “经为血，血不利则为水，名曰血分”，由此可知，肾病患者通常会由于摄入不足、丢失过多而导致白蛋白减少，血浆胶体渗透压降低，可导致高凝状态，易形成血栓，此为“血不利”，水溢脉外，停聚肌表，发为水肿。而且根据“血不利则为水”的理论依据，应擅用搜剔通络虫类药治疗肾病水肿[10]。对于肾络“血不利则为水”者多注重辛咸通络，常施以地龙、僵蚕、水蛭、蜈蚣、土鳖虫等虫类药以破血消癥、祛瘀畅络。对中医治疗小血管炎肾损害治以健脾益肾、解毒化浊为主则，佐以祛瘀通络，随症加减，有进一步研究的价值。本例患者口服的中药汤剂中黄芪、茯苓、薏苡仁、砂仁、白术益气健脾，温中行气，以杜水湿之源，寓“培土制水”之意，配以当归、大黄炭以增其行气活血祛瘀之效；陈皮、半夏、五味子消饮止呕、和中顺气；炒僵蚕搜剔通络、破血消癥，气行则血行，血行则水利，进而达到补虚通络之功；防己利水消肿，土茯苓解毒化浊而利湿；鬼箭羽善逐陈瘀败血，且具利湿、解毒清热、通络止痛之功；青风藤、威灵仙祛风通络，络通则水循常道。纵观全方治以“健脾益肾、解毒化浊”为大法，标本兼顾从而达到扶正祛邪、祛瘀通络之功。

综上所述，ANCA、抗GBM抗体双阳性患者发病机理复杂，接诊疑似该病患者应积极予以相应的实验室检查并结合患者实际情况确诊病情，从而尽快对其提供对症治疗以保障临床疗效，现今西医对该病的治疗方法主要为糖皮质激素、细胞毒药物以及血浆置换等，仍存在一定的局限性。对于正在接受糖皮质激素及细胞毒药物治疗的患者，中医药可起到减毒增效的作用。目前中医对本病的病因病机及治疗分型认识也相对较少，怎样在中西医结合的基础上发挥中医药优势，防止疾病复发，是我们今后共同努力的方向。希望更多临床及实验研究为ANCA、抗GBM抗体双阳性患者提供进一步的治疗指导。