热疗在恶性肿瘤中的临床应用、挑战及展望

李林芮 窦鹏挥 王尊宪 鲁美琦

佳木斯大学，黑龙江省佳木斯市 154000

人类在与抗击恶性肿瘤的过程中，加热治疗(热疗)的作用不可忽视；但是就目前而言，热疗并没有在癌症的治疗中成为优先方案，现代实践也非常缺乏有效的深部加热技术。热疗的发展经过无数次的起伏，多年来医学界对热疗的技术看法各异，热疗在临床的应用受到了极大的限制，但是热疗在人类抗击癌症的历史中确有着举足轻重的地位。

1 背景

1.1 热疗应用于恶性肿瘤的背景 恶性肿瘤主要的治疗方式有多种；就目前最主流治疗而言，核心问题是在治疗方案的疗效和毒性之间找到一个的良好平衡，毒性最小和罕见并发症少的治疗方案则是肿瘤医生一向的追求目标。肿瘤热疗将会对肿瘤的治疗有极大的补充。本文就肿瘤热疗的技术进行简介，并从一个新的角度阐述未来肿瘤热疗的挑战和发展趋势。

1.2 热疗的发展历史 古代热疗的共同目标是诱发人为发热，19世纪初，电磁学被应用于治疗过程，20世纪电磁加热方法的发展彻底改变了加热在治疗方面的应用，包括恶性肿瘤的治疗同样也获得了收益；只是彼时的电磁学只注意到了吸收的电磁能量会导致发热，而忽略了发热所引起的效应。随着电磁应用进展，科学家们发现：肿瘤温度的升高可改善预后，因此电磁疗法的目标转向了提高肿瘤的温度。进一步推动这一发展的是一种类似微波炉的工作方式，从那时起，许多积极的发展证据涌现；在肿瘤热疗的积极时期后，又出现了一种怀疑态度。1964年后，德国逐渐有医生提出如下质疑：“所有这些方法都给患者留下了很深的印象，却不会给患者的癌症留下印象。”他对肿瘤热疗技术的怀疑得到了医学专家较大的认同，世卫组织也宣布热疗对癌症患者并无益处，并且不赞成在治疗方案中增加热疗技术。然而，仍旧有人注意到热疗的好处，临床结果是确定治疗效果的最佳方法，由于热疗最常应用于终末期病例或已知对治疗有耐药性的肿瘤，最常列出的主要结果常是局部疾病控制。不过最近的研究也有将生存率和无病生存率作为结果。Datta等在对38个不同肿瘤部位试验的综述中，报告了1 761名接受热疗加放疗的受试者总体完全缓解率(RR)为54.9%，而1 717名仅接受放疗的受试者的RR为39.8%[1]。

2 热疗技术简介

2.1 全身热疗(WBH) WBH的目标是加热血液，并让受热的血液加热整个身体。传统的WBH如直接接触加热(以热水、热蜡、热毯包裹身体等)；这些“导热方法”有很高的皮肤灼伤风险，目前已很少使用。为了避免在最上层表面燃烧，在电磁波的红外区域(IR-A)采用了所谓的“水窗效应”。即红外光谱深入到皮下层，以求直接加热毛细血管中的血液。从技术上讲，这一光谱的选择采用多重反射滤波、滤水和多层反射滤波等。

2.2 局部热疗(LRHT) LRHT技术有多种，其最终目的都是破坏肿瘤，已开发的技术包括：红外线水窗(IR-A)、腹腔内热疗[HIPEC(超热状况腹腔内化疗)]、高强度聚焦超声[HIFU(用于深部无创加热)]、光动力疗法[PDT(利用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法)]等；

2.3 热疗中电磁能技术 电容耦合由于结构简单，与其他电磁方案相比禁忌证较少，因此这种技术可以治疗肺部和脑部等敏感肿瘤，其有效性在相关文献中已得到验证。调制电热疗(Modulated electro-hyperthermia，mEHT)适用于与阻抗匹配的电容耦合，以最大限度地吸收能量并最大限度减少反射或损失的能量[2]。由于电流匹配的高效性，吸收能量可用作剂量控制[3]，而非肿瘤内达到的温度作为剂量控制。电磁局部热疗是一个包括多种方法的大分支，但有两个基本原理是不变的：等温加热和非等温加热。等温加热的目标是对肿瘤进行同等的加热，使肿瘤均匀升温。非等温热疗通过选择目标体积特有的特性，对肿瘤进行非均匀加热，使肿瘤不均匀升温，肿瘤受热的特点即肿瘤整体的温度不一定均匀分布。采用两种技术来实现非等温加热：粒子加热，将粒子注入靶体积；调制电热(mEHT)，利用糖脂蛋白脂质微区(膜筏)选择性吸收能量。

3 热疗在恶性肿瘤中的临床应用实例

3.1 宫颈癌 宫颈癌是热疗最受关注的部位之一。热疗与化疗的联合应用显示了可行性，热疗联合放疗也取得了巨大成功[4]。传统和网络荟萃分析对基于证据的局部晚期的临床结果进行了分析，结果显示有明确的热疗疗效[5]。mEHT方法对晚期宫颈肿瘤是有效的，并且在一项Ⅲ期试验中显示，当宫颈肿瘤局部接受mEHT和放疗治疗时，这种方法对远处转移亦有效[6]。

3.2 脑胶质瘤 间质热疗，被应用于一项随机、对照的双臂临床研究[7]。它对脑胶质瘤显示出良好疗效：中位生存期从76周延长到85周，2年生存期从15%提高到31%。随后FDA认证了脑间质热疗。调节电热疗法也已应用于神经胶质瘤，未见明显副作用[8]。免疫的添加增加了mEHT的疗效，同时使经济效益更佳。

3.3 肺癌 一些结合放疗的临床试验成功证实了热疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的可行性。在NSCLC中，吉西他滨和热疗之间的协同作用在体外和体内的裸鼠异种移植模型上都已得到证实[9]，结果显示，吉西他滨可减小肿瘤大小，抑制肿瘤生长，热疗支持吉西他滨诱导细胞凋亡。

当mEHT同时静脉滴注抗坏血酸时，血浆中抗坏血酸浓度明显高于单独滴注或滴注后。这表明mEHT也增强了药代动力学参数[10]。另一个重要的进展是对小细胞肺癌(SCLC)的良好研究结果，这为mEHT在SCLC中的应用开辟了新的前景。

4 挑战与展望

4.1 挑战 即使目前肿瘤热疗展现了广泛的令人信服的结果，就目前来看，只有不到2%的癌症患者接受热疗；热疗目前具有大量定义及说法，此外，加热体内深层肿瘤的技术也令人怀疑，同时由于设备的技术和控制机制的变化，因此现有临床数据不可能适用于所有技术。热疗是一个复杂的领域，热疗作为一种致敏剂的确切机制仍然没有被完全理解，热疗的许多机制仍然是理论上的。例如，在超过41℃的温度下，DNA修复的抑制作用已在体外得到证实，但由于温度测量方面的挑战以及在患者治疗前后立即获得肿瘤样本的困难，体内所需的温度尚无法证明。尽管膜筏符合解释mEHT背后机理的模型，但膜筏的存在还不是一个被广泛接受的概念。调制的分形范围对mEHT中射频波的影响还没有被广泛理解，值得庆幸的是热疗界正在认识到调制的影响，并将其与加热效应分开[11]。

4.2 展望 目前肿瘤治疗主要的方向朝着免疫肿瘤学方向发展；然而，过度强调温度仍然是热疗肿瘤学的主要概念，这忽视了人类医学复杂性的挑战。改变对温度的严格控制，不使用温度结果来衡量加热肿瘤效率，根据吸收能量的选择性作用来定义治疗。在这个模式中，等温温度不是必需的。升高的温度是工作的条件和工具，但目标是选择性地清除恶性细胞。新的模式中，在不大量加热肿瘤环境和不加热健康环境的同时,确保恶性细胞最大限度地吸收热能。考虑到癌细胞与其周围非恶性组织的微环境之间的某些生物物理和生理差异，从而实现异质(选择性)加热。

在选择过程中，mEHT可以利用癌细胞增殖需要的营养物质。水溶液中的营养溶液，如组织电解质，表现出较高的离子浓度，这对设备推动通过目标的电流具有较小的电阻率。由于低阻抗，肿瘤中的电流密度被选择性地增加，因此病变被选定[12]。通过mEHT选择恶性组织而非健康组织，使能量吸收集中在恶性组织中[13]。与非恶性相邻细胞相比，恶性细胞具有相对较高的筏密度，这似乎有助于进一步选择恶性肿瘤[14]。这意味着能量吸收可以将膜加热到比周围的细胞外电解质至少高3℃的温度[15]。从温度的角度看，全过程表现为筏体的温度上升，代表了mEHT作用产生的梯度。原则上，这些筏会加热恶性细胞，从而加热整个肿瘤。在这种方法中，肿瘤温度保持温和升高，而筏具有较高的能量吸收。其目的不是寻求坏死细胞的死亡，而是通过对细胞膜的损伤来启动产生免疫原性细胞死亡的凋亡信号转导。

mEHT中的非均匀诱导加热允许应用高精度热疗[16]，这极具个性化，提高了对非集中部位能量的吸收，减少了治疗中的能量损失。其意味着能量损失最小，大部分能量沉积在恶性组织中。这就允许使用转发或传入的能量作为剂量的测量。

当下全球市场和医疗保健面临压力。COVID-19流感大流行留下的伤疤，一些国家可能需要数年时间才能克服及恢复。COVID-19大流行迫使临床医生跳出传统的框架，笔者预测，未来的模式将转向更简单和更加负担得起的加热技术。利用mEHT进行非等温加热可能是能解决肿瘤热疗难题的一种方法，开创肿瘤学热疗的新纪元。在mEHT临床前研究中显示的异源性分子激发促进肿瘤特异性免疫反应，这与免疫肿瘤学的转变一致。进一步了解免疫肿瘤学所涉及的机制将有助于该领域朝着将患者作为一个整体系统来治疗的方向发展。