类风湿关节炎相关间质性肺病药物治疗现状和进展*

赵张燕 慕永平

1 上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所，上海市 201203； 2 上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科

类风湿关节炎(RA)是一种全身系统性自身免疫性疾病，以侵蚀性关节炎为主，同时可累及其他器官。其中RA相关间质性肺病(RA-ILD)是最常见的关节外表现之一，有研究显示RA-ILD发病率高达19%～56%[1-2]，从 RA-ILD 诊断至死亡平均生存时间仅为 2.6～3.0年[3-4]。RA-ILD常见的组织病理学表现为寻常型间质性肺炎(UIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP)，UIP型是其中最常见的类型，但治疗效果及预后相对更差，所以需要制定个体化治疗方案。由于许多缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)可能产生的肺毒性以及它们对ILD的疗效不清楚而更加复杂。因此，为了“双重达标控制”的治疗目的，我们回顾了相关文献，系统描述RA和ILD药物对患者肺部疾病的治疗作用。

1 糖皮质激素(GC)

针对RA-ILD治疗目前仍以经验性治疗为主，传统上以GC为主。一项国内回顾性研究发现，治疗RA-ILD中GC的使用率为42.4%[5]。在Song等人[6]回顾分析84例UIP型RA-ILD患者，41%使用GC和免疫抑制剂治疗，一半的患者肺功能改善或稳定。在Tsuchiya等人[7]的回顾性研究中，57例UIP型RA-ILD患者，9例(15.8%)接受了10～30mg/d的泼尼松治疗，另4例(7.0%)经静脉冲击治疗后口服泼尼松，2例出现甲氨蝶呤相关性肺炎，2例UIP急性加重，此外15例起始未治疗的患者随后出现ILD急性加重，采取静脉冲击治疗，最终UIP型的中位生存期为3.9年；16例NSIP型中4例(25%)接受静脉治疗后口服或直接口服强的松30～50mg/d治疗，NSIP型的10年生存率为93.8%。最近一项回顾性研究[8]中11例RA-ILD患者，接受静脉甲泼尼龙冲击治疗(1 000mg/d，3d/周，连续2周)，随后口服小剂量强的松(10mg/d)同时联合他克莫司治疗，显示出一定的疗效且耐受性良好。Zamora-Legoff等[9]发现泼尼松>10mg/d，增加了RA-ILD患者严重感染的风险。GC在NSIP型中使用相对获益更大，治疗中需关注药物剂量。对UIP型的治疗作用尚不清楚，由于长期使用GC所引起的药物副作用及增加感染风险，更倾向于选择其他治疗方案。

2 环磷酰胺(CTX)和霉酚酸酯(MMF)

国内一项回顾性研究[5]中统计，CTX的使用率为44%，且CTX的使用能改善预后。另一项国内研究[10]也证实CTX治疗与高存活率相关。CTX治疗系统性硬化症相关间质性肺病(SSC-ILD)的试验[11]结果表明其对临床症状和肺功能方面有显著改善，国内结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)诊治专家共识[12]将CTX作为治疗药物推荐使用。CTX对RA的关节症状几乎无改善作用，通常需要联合GC或其他免疫抑制剂发挥作用[13]。CTX与甲泼尼龙联合治疗快速进展型ILD和广泛UIP型的RA-ILD中显示出一定的益处[14]。相关研究[15]指出针对CTD-ILD中肺功能较差者、快速进展的肺纤维化患者，选用CTX，可能获益更大。针对UIP型，CTX可作为治疗药物联合使用，可改善预后。

MMF是一种抑制T、B淋巴细胞增殖的抗代谢药物，MMF被认为是CTX的主要替代品，或作为CTX之后的维持治疗，副作用发生率较低[16]。Fischer A等人[17]发现在接受MMF治疗的125名CTD-ILD患者，平均治疗2.5年，结果显示在非UIP型中，MMF能显著改善FVC%和DLCO%，而在UIP型中，MMF与FVC%和DLCO%的稳定性相关，且耐受性良好。由此可见MMF对UIP型和非UIP型均有良好的治疗效果。目前还没有研究数据支持MMF用于RA-ILD的治疗，有待临床研究进一步证实，但作为CTX的替代品，或后续维持治疗，MMF具有更高的安全性。

3 传统合成DMARDs

甲氨蝶呤(MTX)作为治疗RA的首选药物，在国内也被广泛用于RA-ILD的治疗，药物使用率为32.6%[5]。但MTX相关性肺炎的发生率为0.3%～11.6%[18]，因其肺毒性的报道，影响其在RA-ILD中的使用。Roubille C等人[19]系统综述了RA中DMARDS和生物制剂导致ILD诱发或加重的相关研究报道，近40年中报道甲氨蝶呤32篇文章、来氟米特12篇(导致34例报告)、柳氮磺吡啶3篇、硫唑嘌呤的1篇、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂27篇(导致31例报告)、利妥昔单抗3篇、托珠单抗5篇(导致8例报告)和阿巴西普1篇。但Fragoulis GE等人[18]通过近年来有关MTX治疗相关研究客观评价MTX的治疗价值，及其可能的肺毒性与RA-ILD之间的相关性，表明MTX与RA-ILD的发展无关，但其肺毒性仍应被关注。其他常用的传统合成DMARDS也同样存在肺毒性问题，在RA-ILD治疗中不被推荐。他克莫司和环孢素治疗RA-ILD的临床数据较少，通常受到其副作用的限制[13]，在RA-ILD中的疗效仍未明确，需要更专门的研究。

4 生物制剂DMARDs

Nakashita等人[20]报道在163例接受生物制剂治疗的RA患者中，使用肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂的患者更容易出现ILD新发或ILD进展，使用托珠单抗和阿巴西普的患者在这方面没有明显差异，58例RA-ILD的患者中，14例(24.1%)发生ILD进展，都接受了TNF-α抑制剂的治疗。部分国家对RA-ILD使用TNF-α抑制剂提出了警告，甚至禁用。Cassone G等人[13]综述总结了阿巴西普治疗RA-ILD相关文献，共计报道187例，31例好转，140例稳定，总有效率91.5%；托珠单抗治疗共计41例RA-ILD，7好转，27例稳定，总有效率83%。目前有证据表明TNF-α抑制剂治疗存在ILD进展的风险，非TNF-α抑制剂(如托珠单抗、阿巴西普)可能是更好的选择。

Duarte等人[21]报道17例RA-ILD接受利妥昔单抗(RTX)治疗，经过12个月的随访，所有OP型或NSIP型(n=12)均表现出肺功能和HRCT影像学的改善或稳定；对于UIP型，2/3的患者FVC下降，1/2的患者HRCT影像学进展。Md Yusof等人[22]报道了一项超过10年的观察性研究，共700例接受RTX治疗的RA患者中，3例诊断为新的ILD(发生率为0.4%)，56例RA-ILD，其中44例患者的肺评估数据可用，结果52%稳定、16%好转、14例(32%)ILD进展，9例因ILD进展导致死亡，分析导致死亡的ILD进展因素包括UIP型、既往肺进展史和治疗前ILD严重，未提示与RTX相关。由此可见，RTX在治疗NSIP型和OP型中相对优势更大，在UIP型中疗效不明确。

5 靶向合成DMARDs

托法替布于2017年在国内上市，是一种JAK抑制剂，和RA-ILD有关数据有限。Cronin Owen等人[23]在回顾性研究中分析了分别接受托法替布(n=28)和利妥昔单抗(n=19)治疗的RA患者，与RTX治疗相比，托法替布治疗伴有ILD的患者没有增加因呼吸原因导致的住院率或死亡率增加。托法替布可用于治疗中/高疾病活动者，禁用合成或生物DMARDs者，以及治疗失败的RA患者。Lina等人[24]报道接受托法替布治疗的3例RA-ILD患者，第1例80岁女性经常规治疗RA疾病活动控制不佳合并NSIP型，经10mg/d治疗，临床症状和实验室参数改善，疾病活性降低，12个月随访无肺部疾病加重；第2例78岁男性经常规治疗RA疾病活动控制不佳合并UIP型，接受甲泼尼龙静脉冲击治疗，联合托法替尼10mg/d，临床情况改善，随访8个月无肺部加重；第3例83岁女性，基础合并肝硬化、慢阻肺，合并NSIP，接受甲泼尼龙静脉冲击治疗，联合托法替尼10mg/d，临床情况好转，随访10个月无肺部加重。托法替布作为治疗RA的新药，目前相关数据表明其对RA-ILD治疗有效，且安全性良好。

6 抗肺纤维化

RA-ILD中UIP型组织病理学上与特发性肺纤维化(IPF)相似，这就提出了抗纤维化的问题。吡非尼酮(PDF)是一种吡啶酮类活性小分子化合物，作为IPF的治疗药物，其针对RA-ILD治疗的前瞻性(TRAIL1)试验[25]还在进行中，有待研究结果。最近Gan Donghao等人[26]在动物研究中发现，PDF治疗胶原诱导的关节炎大鼠模型，发现其可显著缓解关节病理变化，包括关节肿胀、滑膜增生、炎性细胞浸润和关节破坏。在抗纤维化同时还有可能对RA关节受累起作用，期待人体临床研究的证实。

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制肺纤维化发生和发展的几个步骤，包括促炎和促纤维化介质的释放，纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化，以及细胞外基质的沉积，能减缓肺功能下降的速度。Narváez Javier等人[27]报道了联合尼达尼布治疗6例难治性进行性RA-ILD，均为UIP型，至少治疗6个月,尼达尼布作为免疫抑制疗法的附加治疗，能够逆转肺功能参数的下降，实现肺功能稳定包括FVC和DLCO，减缓或阻止进行性RA-ILD患者疾病的发展，治疗是有效的。尼达尼布可作为RA-ILD抗纤维化的治疗选择。

7 植物制剂

雷公藤多苷是一种植物类固醇药物，具有“中草药激素”之称。国内研究[5]显示其在RA-ILD中使用率高达42.9%，与GC、CTX成为最常选用的药物，但此项研究却表明加用雷公藤多苷治疗，未发现有统计学差异的临床疗效。雷公藤多苷治疗RA的疗效被认可，在国内RA诊疗指南[28]和CTD-ILD诊疗专家共识[12]中都有推荐使用。从雷公藤多苷的药物基础研究[29]中发现其药理作用主要集中在抗炎和免疫抑制方面，主要通过调节核转录因子-κB(NF-κB)信号通路，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路和细胞凋亡相关信号通路的细胞因子表达水平发挥药理作用。暂未有研究显示其有针对肺部纤维化的作用，所以雷公藤多苷主要通过治疗RA，使疾病缓解，从而阻止ILD的发生和进展。

白芍总苷也是用于RA治疗的主要中药单体之一[28]。Zhang Lingling等人[30]总结了白芍总苷的药理作用，其可调节免疫细胞的功能和活化，减少炎症介质产生，恢复异常信号通路，平衡免疫细胞亚群，可调控相关信号通路(GPCR通路、MAPKs/NF-κB通路、PI3K/Akt/mTOR通路、JAK2/STAT3通路、TGFβ/Smads等)。另外，Ji Yu等人[31]研究发现，白芍总苷可通过抑制 TGF-β/Smad 通路激活,增加 IFN-γ的表达来抑制Ⅰ型胶原合成，减轻肺组织炎细胞浸润、细胞外基质沉积和间质纤维化，最终减弱肺纤维化。在临床应用中，段然等人[31]发现白芍总苷联合MTX、来氟米特治疗RA-ILD可显著改善关节症状和肺功能，提高患者生活质量。从以上基础研究和临床研究结果来看，白芍总苷可能是治疗RA-ILD较为理想的中药单体药物，且具有作用温和、适应证多、不良反应少等优点。

汉防己是一种治疗风湿痹痛的传统中药，汉防己甲素(Tet)是其中的一种重要的生物碱。Yuan Xusheng等人[33]报道Tet对RA的治疗作用可能通过以下机制发挥作用，Tet可能是芳基烃受体(AhR)的配体，通过激活AhR，抑制Th17细胞分化并诱导Treg细胞分化，使 Th17/Treg细胞恢复平衡，降低炎性细胞因子的血清水平，发挥抗关节炎作用。同时汉防己甲素有治疗矽肺，抗肺纤维化作用。Tet可通过抑制细胞外Ca2+内流，调节细胞内Ca2+分布，而起到钙拮抗剂的作用，可产生抗肺纤维化作用[34]。Tet在临床上的应用，Tet辅助治疗CTD-ILD，能明显改善患者的肺功能，且并发症少，临床耐受性高[35-36]。从以上相关临床研究总结来看，被批准临床适用于风湿痛、关节痛、神经痛；用于单纯硅肺Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及各期煤硅肺的Tet，也可用于RA-ILD疾病的治疗。

8 总结

从本文引用的部分文献中发现RA-ILD的治疗率很低(15.8%～41%)，这可能与对疾病发生发展的认识不足，治疗启动时机不明，相关治疗药物不良反应复杂，治疗获益不确定均有关。RA-ILD的治疗需要制定个体化方案，控制RA活动度仍是主要目标，针对ILD的治疗，尤其应该区分ILD的类型，NISP型相对预后良好，生存期长，治疗中选用GC、RTX、托法替布等均能取得较好疗效。而UIP型相对对治疗反应差，生存期短，CTX、MMF、托法替布、抗肺纤维化等联合治疗可取得一定疗效，延缓疾病进展，提高生存率。目前仍缺乏有针对性的高质量循证学证据指导治疗，相关治疗药物的安全性和临床获益有待进一步研究。而中医药在RA的治疗中发挥着重要作用，应用广泛。通过相关中药单体的机制研究和临床研究，白芍总苷和汉防己甲素都同时具有抗炎免疫调节和抗肺纤维化作用，治疗安全性高、较优的经济效益，可作为中西医结合治疗RA-ILD的优选方案。