糖代谢与睾酮关系的研究进展

包宇航 郑仁东

众所周知，睾酮对人体生长发育有着至关重要的作用。持续降低的睾酮水平是男性性腺功能减退的标志。研究表明，糖代谢紊乱与性腺功能障碍之间互为因果，关系密切。一方面，糖尿病病人的性腺功能减退发病率很高，其中有48.0%的早发性T2DM男性病人并发性腺功能减退，26.7%的晚发性T2DM男性病人并发性腺功能减退[1]。另一方面，性腺功能减退也是糖尿病的常见合并症，正常生理水平的睾酮能够发挥维持胰岛素敏感性的作用。胰岛素抵抗是糖尿病发病的关键环节，已有数据显示，低睾酮浓度与胰岛素抵抗及糖尿病有关[2]。本综述拟回顾睾酮与糖代谢的相关研究，并阐述糖尿病及胰岛素抵抗与睾酮关联的可能机制。

1 糖尿病与睾酮水平

睾酮缺乏与葡萄糖耐量异常、糖尿病密切相关。临床上，男性T2DM病人往往合并性腺功能减退症，睾酮水平降低[3]。研究显示，男性糖尿病病人血清睾酮水平降低与糖尿病的发生发展互为因果[4]。低睾酮也是T2DM甚至代谢综合征(MS)发生的预测因素[5]，同时，糖尿病本身也会导致睾酮水平的降低，从而引发性腺功能减退。

然而，最近的研究显示，男性和女性的血清睾酮水平对空腹血糖调节受损(IFG)和T2DM的影响存在差异，即随着血清睾酮水平的升高，男性的糖耐量异常或糖尿病的进展减慢，而女性会增加[6]。此外，睾酮水平越高，男性患T2DM的风险越低，但女性的风险却越高。Rasmussen等[7]也发现，血浆总睾酮和游离睾酮水平的升高与女性患T2DM的风险增加相关。这些有意义的结果值得临床关注与进一步研究。

另外有研究发现，早期男性T2DM并发性腺功能低下所引发的睾酮水平变化能够通过代偿维持，然而随着病人年龄增长、病程增加以及心血管病变恶化，机体代偿功能开始逐渐减退，进而表现出明显的性功能减退症状，且BMI、MS、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及黄体生成素(LH)是男性T2DM病人性腺功能减退的独立影响因素[8]。已有部分试验发现，睾酮替代治疗有利于血糖的控制，可改善糖尿病症状和性功能障碍[9]，但并不是所有的男性病人都表现出有益的效果[10]。现阶段尚缺乏大规模随机对照研究的证据证实睾酮替代疗法对男性T2DM病人有益，且不建议在未出现性腺功能减退的男性糖尿病病人中仅出于改善代谢控制的目的而开始睾酮治疗。此外，还应继续进行生活方式改变和抗糖尿病药物治疗。现有研究认为，与血糖控制者相比，对于未控制血糖的T2DM肥胖病人，减肥可能对改善性腺功能或提高睾酮水平有更大的价值[11]。

2 糖尿病与睾酮的作用机制

2.1 促性腺激素释放激素(GnRH) 糖尿病病人睾酮水平降低的机制可能是，低水平的胰岛素通过影响GnRH基因表达的早期生长反应基因1号(Egr1)途径、细胞外调节蛋白激酶(ERK)途径和神经肽Y(NPY)神经元途径等抑制GnRH的活性，直接或间接导致GnRH的分泌与释放减少[12]。另一方面，在高血糖状态下，TNF-α、IL-1β、CRP等炎症因子能够抑制下丘脑GnRH的释放，从而导致睾酮水平降低[13]。

2.2 氧化应激 高血糖诱导的氧化应激增加是男性性腺功能减退的可能机制之一。研究发现，低水平的维生素C存在于糖尿病高血糖引起的氧化应激中，补充维生素C消除了高血糖症中的脂质过氧化，可能在由活性氧介导的疾病中具有治疗作用[14]。在另一项研究中，补充维生素C治疗的高血糖大鼠的睾酮水平部分恢复，提示低水平维生素C可能通过氧化应激导致睾酮水平下降[15]。现有研究发现，植物提取物类黄酮具有抗氧化作用，可通过减少氧自由基而增加血清睾酮水平[16]。

2.3 肥胖 肥胖在糖尿病伴有性腺功能减退的病人中扮演着极其重要的角色。研究显示，男性肥胖病人的血清总睾酮水平与T2DM肥胖病人有显著差异，在双向机制的影响下，男性的肥胖与睾酮水平之间存在显著负相关[17]。肥胖男性脂肪细胞数量增加，导致芳香化酶活性过度激活，增加了雌二醇(E2)的分泌，而E2向下丘脑和垂体负反馈，抑制促性腺激素分泌，减少LH的产生[18]，进而减少睾酮的分泌，导致低睾酮血症[19]。腹型肥胖可能是低睾酮水平的主要决定因素[20]。但有研究认为，肥胖男性睾酮水平的降低可能与脂肪细胞肥大、胰岛素抵抗和炎症水平有关，而与芳香化酶活性增加无关。另外，炎性脂肪细胞因子TNF-α和IL-6抑制下丘脑GnRH的产生，进而抑制LH和促卵泡生成素(FSH)的释放，这又会抑制睾酮分泌，从而导致性腺功能减退[21]。

2.4 线粒体功能 线粒体是糖代谢的主要场所，体内Ca2+平衡失调与T2DM有关，目前已发现线粒体相关内质网膜(MAMs)在调节Ca2+水平和线粒体功能中的重要性，其可能参与葡萄糖稳态和胰岛素敏感性的调节。有研究显示，睾酮水平下降可能通过影响MAMs导致线粒体功能障碍[22]及钙稳态失调[23]，进而促进男性糖尿病的发生发展。

2.5 雄激素受体(AR) 胰岛B细胞的数量和功能决定了胰岛素的分泌量，对T2DM的发生发展具有重要意义。睾酮在雄性大鼠的胰岛B细胞发育中起关键作用。实验证明，雄性大鼠中的睾酮水平至少部分通过激活胰岛B细胞AR来调节胰岛B细胞数量，并且胰岛B细胞AR在高血糖条件下也被抑制[24]。因此，睾酮水平下降可以通过抑制胰岛B细胞AR的功能来影响胰岛B细胞数量，从而导致糖尿病的发生。然而，关于睾酮水平是否以及如何影响胰岛素分泌，具体机制目前尚不清楚。

3 胰岛素抵抗与睾酮水平

胰岛素抵抗是T2DM的主要发病机制之一，也是糖尿病前期的表现之一。睾酮浓度与胰岛素抵抗和(或)T2DM之间存在关联[25]。睾酮在分子水平上控制参与糖酵解及糖原合成，在胰岛素敏感(IS)的性腺功能减退男性病人中，因胰岛素仍发挥作用，所以糖酵解过程并没有改变[26]。但胰岛素抵抗病人睾酮水平会降低，两者呈负相关。另外，胰岛素抵抗似乎是肥胖男性睾酮缺乏的主要决定因素[27]，而血糖控制水平与低睾酮水平无关。一项对149例男性高血压病人的研究发现，胰岛素抵抗的高血压病人较非胰岛素抵抗组睾酮水平更低，且下降幅度更快[28]，提示胰岛素抵抗水平与血清总睾酮水平呈负相关，说明胰岛素抵抗能够抑制睾酮的产生，促进男性性腺功能减退的发生。

另一方面，研究发现睾酮水平显著缺乏的病人比睾酮水平轻微缺乏的病人具有更显著的胰岛素抵抗[29]。不同的是，男性1型糖尿病(T1DM)病人的睾酮水平与胰岛素抵抗呈正相关[30]，而睾酮低水平的T2DM病人相较于正常水平病人的胰岛素抵抗显著增加，这提示睾酮水平低的T2DM病人更容易出现胰岛素抵抗。

有意思的是，研究发现中年男性T2DM病人的血清睾酮水平与HOMA-IR、空腹胰岛素(FINS)呈负相关，而给予病人降糖治疗后，其HOMA-IR明显下降，血清睾酮水平及睾酮分泌指数(TSI)显著升高，提示胰岛素抵抗改善可提高中年男性T2DM病人的血清睾酮水平[31]。另外，值得关注的是，睾酮替代疗法改善了HOMA-IR，提示雄激素可能通过改善葡萄糖的转运，抑制炎症反应，保护线粒体功能，抑制脂肪细胞和组织的增殖等机制改善胰岛素抵抗[32]。

4 胰岛素抵抗与睾酮的作用机制

4.1 下丘脑-垂体-性腺轴途径 下丘脑-垂体-性腺轴及胰岛素抵抗之间可能存在复杂的相互作用。研究发现，糖尿病合并性腺功能减退是由于胰岛素抵抗，导致下丘脑-垂体-性腺轴改变，表现为LH及睾酮水平的下降[3]。另外，Zheng等[8]研究发现，糖尿病病人中高HOMA-IR组病人的LH及睾酮下降水平远远低于低HOMA-IR组，提示胰岛素抵抗通过垂体调节性激素的变化。

4.2 类固醇5α还原酶(SRD5A) 已知SRD5A催化睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，类固醇5α还原酶1型(SRD5A1)影响睾酮到DHT的转化速率，在睾酮和DHT的分解代谢中起着核心作用。现有研究发现，SRD5A1 rs1691053基因突变能够下调HOMA-IR并提高胰岛素敏感性[33]。

4.3 炎性细胞因子 肥胖或内脏脂肪的增加导致促炎性细胞因子(如TNF-α和IL-1β)的分泌增加，抑制性腺轴的活性，增加胰岛素抵抗。由于睾丸间质细胞上存在胰岛素受体，高胰岛素状态导致睾丸间质细胞分泌睾酮进一步减少，最终导致进行性性腺功能减退。脂肪细胞因子脂联素(ADPN)是一种胰岛素增敏激素，能够改善小鼠的胰岛素抵抗。研究发现，T2DM病人中睾酮水平与循环ADPN直接相关，睾酮减少可能通过抑制ADPN的分泌增加胰岛素抵抗[34]。

4.4 其他 研究显示，胰岛素抵抗与睾酮水平之间的联系并不独立于性激素结合球蛋白水平[35]，胰岛素抵抗病人的性激素结合球蛋白水平下降，导致血清睾酮下降。然而，糖尿病病人低性激素结合球蛋白水平介导睾酮水平降低的过程，目前尚不清楚。另外，改变生活方式或胰岛素增敏剂也有助于提高睾酮水平，在纵向随访的男性糖尿病病人中，随着时间的变化，其睾酮水平与胰岛素抵抗呈负相关。

综上所述，睾酮水平与糖尿病和胰岛素抵抗之间存在复杂的关系。睾酮缺乏与T2DM之间的关系，可能是由涉及肥胖相关因素所介导的，或通过调节GnRH水平，以及参与氧化应激反应或影响线粒体功能及胰岛B细胞AR作用来实现的。而胰岛素抵抗与睾酮水平的相互作用机制与下丘脑-垂体-性腺轴途径、SRD5A1 rs1691053基因突变、炎症细胞因子及性激素结合球蛋白等方面有密切联系。总而言之，研究睾酮水平与糖代谢和胰岛素抵抗之间的相互作用机制对临床具有十分重要的价值。