非酒精性脂肪肝与代谢综合征各组分关系的研究进展

王园园 蒋建萍

1.湖州师范学院，浙江湖州 313000；2.浙江省湖州市第一人民医院心血管诊疗中心，浙江湖州 313000

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dis ease，NAFLD）指排除由酒精和其他对肝脏有明确损害致病因素所引起的以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征的临床病理综合征， 是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤， 其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver disease，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH） 及其相关肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）[1-2]。

近年来，随着社会经济迅速发展，人们的饮食结构和生活水平得到不断改变和提高，肥胖、高血压、高血脂以及高血糖的发病率不断升高，NAFLD 的发病率及检出率逐年增加[3-4]。 有文献报道，NAFLD 已经成为全球最常见的慢性肝病，全球流行率约25%，中国NAFLD 患病率为29.2%[5-6]。 据预测，中国将成为NAFLD患病率总体和相对增长幅度最大的国家，病例数将从2016年 的2.4633 亿例增至2030年 的3.1458 亿 例[7]。目前的观点认为NAFLD 与代谢综合征各组分之间互为因果关系，IR 是它们共同的生理基础[8]。

代谢综合征各组分是NAFLD 的重要危险因素，与NAFLD 相关的代谢综合征各组分包括肥胖（51.34%；95%CI：41.38～61.20），2 型糖尿病（22.51%；95%CI：17.92～27.89），高脂血症（69.16%；95%CI：49.91～83.46），高血压（39.34%；95%CI：33.15～45.88）[9-10]，相关报道也表明，与NASH 相关的共病中，肥胖者占82%；2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）者占48%；高脂血症者占82%；高血压者占70%[11]。 一项针对3170 名儿童的队列研究中，Geurtsen 等[12]发现NAFLD与血压升高、血脂不良、胰岛素抵抗和血浆C 反应蛋白水平升高相关。 同时，美国临床内分泌医师学会已将NAFLD 作为代谢综合征的主要条件，NAFLD 被认为是代谢综合征的肝内表现[13-14]。 Schwimmer 等[15]对150 例经活检证实患有NAFLD 的超重儿童和150 名未患有NAFLD 的超重儿童进行了病例对照研究，结果表明，与未患有NAFLD 的儿童相比，患NAFLD 的儿童血压更高，血脂水平更差。 这些研究数据一致表明NAFLD 与代谢综合征各组分之间的强关联， 也充分说明了早期识别NAFLD 并进行早期干预具有重要的现实意义。

1 NAFLD 与肥胖的关系

肥胖是NAFLD 发病的主要危险因素， 肥胖者体内三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高，脂肪组织增加， 过量脂肪酸诱导IR 的同时削弱体内外胰岛素清除，促进NAFLD 发生并向NASH 进展[4，16-18]。

NAFLD 在肥胖人群中的患病率较高， 且通常与肥胖的流行率平行[19]。袁颖等[20]研究表明，与正常体质人群相比，肥胖人群NAFLD 的发病风险可提升4～6倍。在西方国家，NAFLD 在儿童中的患病率约为3%～10%， 但在肥胖儿童中，NAFLD 的患病率增加到70%左右[21]。 国外另一项研究[22]纳入了44 248 名18～20 岁研究对象， 测试体重指数与终末期肝病或肝脏相关死亡之间的关系，经过近38年的随访，发现超重者与正常体重指数的人群相比，肝脏相关结果风险增加了64%，且每高于正常体重指数（18～25 kg/m2）一个单位，相关结果风险增加5%。 此外，国外一项实验性研究[23]表明，肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者相较于正常体重指数的OSA患者更容易发生NAFLD。

目前， 缺乏NAFLD 导致肥胖发生方面的深刻认识，未来需要多学科合作进行深入研究，揭示更加确切的发病机制及明晰病理生理特点，为临床治疗提供新思路。

2 NAFLD 与高血糖的关系

NAFLD 与高血糖互为因果[24]。高血糖不仅属于该疾病的危险因素，同时还会明显加重患者病情。 在这方面，英国的一项活检研究数据显示，NAFL 患者中，80%的纤维化进展者为糖尿病患者，而25%的无进展患者为糖尿病患者（P=0.005），表明血糖是NAFLD 进展的最强预测因素[25]。 Alexander 等[13]的研究结果显示，糖尿病是HCC 或肝硬化的独立危险因素。Younossi等[26]对来自20 个国家的观察性研究，共涉及约50 000例T2DM 患者进行meta 分析， 结果显示T2DM 患者中NAFLD 的患病率为55.5%， 证实了T2DM 是NAFLD的重要危险因素， 并提出T2DM 可能加速NAFLD 的肝病进展。

同时，国内有文献指出，NAFLD 是T2DM 的独立危险因素，可加重IR，进一步导致T2DM[27]。 国外一项meta 分析[28]纳入了19 项随访时间至少1年的大型观察性研究，评估了NAFLD 与T2DM 发病之间的关系，结果表明， 与无NAFLD 的受试者相比，NAFLD 患者的T2DM 发病率高出约2.2 倍。 与之结果相似的是，一项荟萃分析显示，NAFLD 使T2DM 事件的风险增加了大约两倍[29]。 Nobili 等[30]对患有和不患有NAFLD的儿童/青少年进行了横断面研究， 以比较糖尿病前期和T2DM 的患病率。结果显示，NAFLD 患者糖耐量异常（糖尿病前期或糖尿病）的患病率显著高于未患有NAFLD 人群糖耐量异常的患病率， 分别为20.6%和11%。

有临床数据表明，NAFLD 合并T2DM 发病率为28%～55%，NAFLD 合并T2DM 对两种疾病的发展均不利， 可进一步导致两种疾病临床进程迅速恶化，增加治疗难度和患者死亡率[31]。

3 NAFLD 与血脂紊乱的关系

NAFLD 往往伴有血脂紊乱， 主要表现为总胆固醇（total cholesterol，TC）、TG、低密度脂蛋白（low den sity lipoprotein-cholesterol，LDL-C）的升高以及高密度脂蛋白（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）的降低[32]。 TC 代谢与NAFLD 的发病机制和病情严重性密切相关， 游离胆固醇作用于肝Kupffer 细胞和星状细胞产生炎症细胞因子，从而损伤肝脏细胞并激活Kupffer 细胞形成一个炎症回路[33-34]。 过多的TG 积聚在肝脏中，使肝细胞发生气球样变和炎症反应，导致NASH 的发生[35]。 刘园等[36]将5415 名体检人群作为研究对象的调查结果显示，NAFLD 组高脂血症患病率为83.78%，高脂血症者患NAFLD 的风险是血脂正常者的4.499 倍（95%CI：3.636～5.566）。

血脂的特征性改变已经成为NAFLD 的标志。 基于TG 和HDL 等的NAFLD-ridge 评分对NAFLD 的诊断性能良好（ROC 曲线的AUC 为0.87～0.88），排除性能也良好（阴性预测值96%）[37]。 由法国公司Biopredictive 研发的基于TG 和TC 等的SteatoTest 和NASHTest 计算公式在预测活检证实的肝脂肪变方面具有中等的准确性（ROC 曲线的AUC 分别为0.79～0.80 和0.69～0.79）， 相比于超声检查能更全面地评估NASH的程度[38-39]。

4 NAFLD 与高血压的关系

作为代谢综合征的重要组分之一， 高血压与NAFLD 之间的关联成为近年来研究的热点。 NAFLD会增加心血管事件的风险，已证实为高血压发病的独立危险因素[40-41]。 Ryoo 等[42]设计了一项针对韩国人群的前瞻性研究，5年后结果显示，NAFLD 患者高血压前期发病率升高（正常：55.5%，轻度：63.7%，中至重度：70.3%，P＜0.001），在调整了多个协变量后，不同程度高血压前期的发病率仍较健康人群高（趋势P＜0.001），提示NAFLD 是高血压前期危险因素之一。 在瑞典的一项229 例经活检证实为NAFLD 的队列研究中，平均随访了（26.4±5.6）年，结果表明NAFLD 患者心血管疾病风险增加（HR：1.55，95%CI：1.11～2.15）[43]。

此外，高血压也是NAFLD 的危险因素。国外一项针对5362 名中年健康人群的横断面研究结果显示，高血压前期和高血压与NAFLD 发病率的升高相关（高血压前期OR：7.27，95%CI：1.1～1.6； 高血压OR：1.8，95%CI：1.4～2.3），与高血压患者相比，高血压前期和正常血压患者肝脏纤维化的风险较低[44]。 国内研究者夏换兰等[45]回顾性分析了广州省佛山市21 797 名人员的健康体检资料，结果显示，高血压是NAFLD 的危险因素（95%CI：1.391～1.712）。

综上所述，NAFLD 已经成为21 世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题，该疾病的发生与发展与代谢综合征各组分之间关联密切，并与他们并行发展。晚期NAFLD 的预后非常恶劣， 但其早期的病理改变是可逆的， 所以对NAFLD 的危险因素进行早发现、早诊断、早干预是十分必要的，不仅可以改善患者的生活质量、延长寿命，还可以减轻全球卫生经济负担。 此外，未来还需要针对NAFLD 及其相关并发症开展研究项目， 有了更深刻的认识， 临床工作者才有可能寻求诊断NAFLD 不同阶段的手段， 并对潜在的NAFLD 肝外并发症产生怀疑。

为了达到早发现、早诊断、早干预的目的，定期体检已成为NAFLD 筛查的重要手段之一。作为与肥胖、高血糖、血脂紊乱、高血压并行发展的一种疾病，在预防和治疗中必须强调生活方式的改善， 包括戒烟限酒、清淡规律饮食、加强锻炼等，从而稳定机体能量代谢自我调节机制，预防和控制NAFLD 的发生和发展。此外还应大力开展健康教育，提高高危人群的自我保健和防护意识，为体检人群建立个人健康资料电子档案，有利于后续提供个体化的健康管理，共同控制脂肪肝的发生发展。 目前，多个指南认为健康饮食和合理锻炼相结合的生活方式、完善电子健康档案以及构建多学科管理团队可作为NAFLD 的一线治疗方案，各地医疗团队可以因地制宜，根据指南灵活采取干预措施。