新生儿呼吸道合胞病毒不同亚型的研究进展

黄晓溪 杜 琨

1.昆明医科大学研究生院，云南昆明 650028；2.昆明市儿童医院新生儿科，云南昆明 650028

呼吸道感染是新生儿常见疾病，以病毒为主，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV），占病毒检出率的81.5%[1]。同时由于新生儿RSV 感染的临床表现多不典型，更易发生呼吸衰竭及心脏损害等并发症，有基础疾病的患儿病情更重，甚至危及生命[2]。

目前，RSV 感染尚无特效治疗方法，RSV 感染率逐年增加，在全球造成严重经济负担。 据报道，2015年全球范围内RSV 引起的呼吸道感染人数约3310 万，导致约320 万5 岁以下儿童住院治疗，其中约6 万名患儿住院死亡，在6 个月以下的患儿中，住院140 万例， 其中约3 万例患儿死亡；99%死亡病例来自于发展中国家。 相较于1986—1998年，2008—2016年的婴儿RSV 感染率增长了1.5‰，而5 岁以下儿童增长了1.3‰[3-4]。

在中国，RSV 感染占新生儿肺炎的30%[5]。 脐血抗体虽可减低新生儿感染风险， 但并不能完全预防，同时由于新生儿免疫系统的不完全，其感染后的严重程度较年长患儿更加严重。 母亲孕晚期感染RSV 更易导致新生儿发生严重呼吸道疾病[6]，且大多数医生认为对于严重的RSV 感染暂无有效治疗方法[7]。

不同亚型RSV 感染后机体不能产生完全免疫，故可反复多次感染，46%儿童在2 岁之前至少会感染1 次RSV[8]。 基于RSV 基因型与疾病的特殊性，本文就RSV 的分子特点、流行病学、临床特点进行综述，旨在加强对RSV 不同亚型的认识， 为临床预防及治疗提供科学参考。

1 RSV 的分子特点及流行特点

1.1 基因结构

RSV 是非节段性、单股负链RNA 病毒，包括10个蛋白编码基因，表达11 种蛋白，其中G 和F 蛋白是其膜表面最重要的两个糖蛋白， 也是RSV 的抗原蛋白[9]。G 蛋白属于糖蛋白，主要介导病毒与宿主细胞的黏附，由282～321 个氨基酸组成，包含一个胞质结构域、一个跨膜结构域和一个外膜结构域，胞质和跨膜结构域相对保守， 胞外结构域有两个高变区（HVR1和HVR2）， 研究者通过单克隆抗体与G 蛋白抗体反应的不同，将RSV 分为A、B 两个亚型[10-11]。 F 蛋白属于融合蛋白，主要介导宿主细胞与病毒的融合，是RSV发病的关键蛋白， 同时也是人中和抗体的靶蛋白，利于机体杀伤病毒，具有高度保守性。 F 蛋白有两种不同的构象，一种是在病毒与细胞相互作用前出现在病毒表面的前融合体，另一种是在病毒与细胞膜融合后或通过从高度自发启动重排的未知机制而获得的一种后融合状态，前融合体形式在自然感染或免疫后诱导大多数高中和抗体，是疫苗开发的首选抗原[12]。

1.2 流行特点

全球各地每年均有RSV 流行，流行持续时间平均为5～6 个月，南半球的大部分国家在3—6月开始，北半球的国家在9—12月开始[13]，不同亚型在不同地区的流行模式差异较大。 例如韩国在2012—2018年的流行季以A 亚型为主[14]， 非洲南部地区在2011—2013年的流行季以B 亚型为主，占80.6%[15]，巴基斯坦在2011—2012年的冬季以A 亚型为主导优势[16]。而在我国多数地区以A 亚型感染为主，也存在A、B 亚型共同主导。例如北京地区2000—2006年连续6个流行季中，2001—2004年的3 个连续流行季以A 亚型为主， 而2000—2001、2004—2005年的流行季以B 亚型为主，2005—2006年的流行季则由A、B 亚型共同主导[17]。 上海地区2009—2010年的流行季以B 亚型为主，占91.5%，2010—2011年和2011—2012年的流行季优势菌群由B 亚型转变为A 亚型[18]，而在浙江南部、甘肃等地区均以A 亚型为主导[19-20]。

2 RSV 的临床特点

2.1 RSV 与疾病相关性

RSV 感染是儿童急性呼吸道感染最常见的原因之一，可表现为轻型上呼吸道感染，也可发展为严重下呼吸道感染，其中毛细支管炎最为常见，其次为细支气管炎、肺炎[21]。也有研究认为，哮喘与RSV 感染也存在相关性[22]。 同时，由于RSV 可能具有特定的神经毒性作用， 严重的RSV 感染无论是通过直接或间接的炎症过程， 在急性呼吸道感染期间均可能引起脑炎，出现癫痫或与呼吸道症状相关的不明原因脑炎的临床表现，导致新生儿后期生长发育及智力迟滞[23]。

0～6月龄婴幼儿的RSV 感染住院率最高[24]，由于生后3 周免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平逐渐降低，免疫系统尚未发育完全，新生儿更易发生重症RSV 感染[25]，呼吸衰竭及呼吸暂停是RSV 感染最严重的并发症，通常在2 个月以下早产儿中可以观察到[26]。

新生儿RSV 感染多以“咳嗽”“喘息”“鼻塞”“发热”为主要临床表现。 不同亚型临床表现无明显特异性[18]。关于RSV-A、RAV-B 与疾病严重程度是否存在显著差异的研究较多，目前尚无统一定论。

大多研究认为，RSV-A 患儿更易发展为重症病例。例如，王鹂鹂[27]对2013—2016年重庆地区RSV 感染患儿的临床分析得出，RSV-A 患儿湿疹史更常见，喘息症状发生率更高，更易发展为呼吸衰竭；董翌玮等[28]对浙南地区2009—2014年RSV 下呼吸道感染患儿的临床表现进行研究， 得出RSV-A 患儿吸氧率更高，病情严重程度评分更高，但在临床症状、住院时间、及转归方面，差异无统计学意义（P＞0.05）；近期1项研究纳入了2018—2020年河南地区的85 例因RSV感染住院患儿，分析得出RSV-A 阳性患儿的年龄低于RSV-B，住院时间、吸氧率、哮喘发生率也较B 亚型更高，严重程度分级高于B 亚型[29]。而Hornsleth 等[30]则分析得出，RSV-B 阳性患儿住院时间更长，呼吸频率和胸部影像学表现更重。 同时也有研究认为二者在疾病严重程度方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。 如国外某研究在2014—2018年通过对澳大利亚RSV感染两种亚型儿童的入院频率、低氧血症、呼吸支持需求、检查、胸片巩固、PICU 入院等方面的比较得出，A、B 亚型在疾病严重程度方面，差异无统计学意义（P＞0.05）[31]，这与Divarathna 等[32-33]的观点一致。

2.2 治疗

2.2.1 糖皮质激素 目前对于RSV 感染尚无特效疗法，以对症支持治疗为主。 布地奈德是最常用的糖皮质激素，具有较强抗炎效果，但单独使用糖皮质激素效果欠佳。 Ricardo 等[34]研究发现，布地奈德联合大剂量全身地塞米松和雾化肾上腺素可减少需要住院治疗的人数，何为[35]在对成都地区小儿RSV 感染毛细支气管炎患者使用孟鲁司特钠联合布地奈德治疗的研究中表明，其临床疗效确切，可有效缩短症状缓解时间，减轻气道炎症反应，降低复发率，且安全性较高。

2.2.2 抗病毒药物 利巴韦林是一种广泛的抗病毒药物，也是唯一获得批准的治疗RSV 的抗病毒药物，已被批准用于治疗高危幼儿的RSV 感染， 目前主要用于高危人群，如造血干细胞移植受者，特别是有严重淋巴细胞减少的异基因干细胞移植受者。支持其治疗其他健康儿童RSV 的有效性证据有限， 不推荐常规使用[36-37]。

重组人干扰素注射液是一种低分子蛋白质，具有抗病毒作用，且雾化给药操作方便，直接作用于局部，能促进药物快速到达呼吸道， 长时间留存在呼吸道，药物浓度高，具有较强的靶向抗病毒效果[38-40]。范建荣等[41]在对南京地区小儿RSV 肺炎治疗的对照研究中发现， 热毒宁和雾化重组人干扰素α1b 联合治疗，可明显增强患儿的免疫能力，降低炎症反应，缩短临床症状持续时间和治疗周期，不良反应发生率低。

2.2.3 高渗盐水 高渗盐水被认为可减轻气道水肿，减少黏液堵塞，改善纤毛清除，并使气道表面液体再水化。 这些特点使其对RSV 感染导致的呼吸道疾病治疗有效，显著缩短住院时间，且未见不良反应[42-43]。Al-Ansari 等[44]在2010年的1 项试验中比较了5%、3%和0.9%盐水联合肾上腺素雾化治疗的效果和安全性，发现5%高渗盐水雾化是安全的，可以广泛推广，并可能对早期毛细支气管炎的收尾治疗更有优势。

2.2.4 其他治疗 RSV 感染可直接损伤气道黏膜，从而导致分泌物增加、诱导机体免疫应答、提高炎症递质水平，并最终使机体出现气道高反应性，因此气道炎症反应在小儿合胞病毒感染所致毛细支气管炎的发生及发展中具有重要作用，而白三烯是病毒感染所致喘息的主要递质，故白三烯受体拮抗剂可很好地缓解RSV 感染所致的喘息症状[35，45]。 由于混合感染在新生儿RSV 感染中比较常见[46]，当考虑合并细菌感染时，也可加用抗菌药物，但不作为常规用药。

2.3 预防

尽管RSV 感染后果严重，许多不同的疫苗形式正在进行测试， 现阶段仍无安全有效的疫苗可供使用。这与疫苗研发进展中发生的一系列不良反应有关。如20 世纪60年代在福尔马林灭活RSV 疫苗的测试中接种疫苗的婴儿没有受到RSV 感染的保护，相反，当接种疫苗的儿童随后因自然原因暴露于RSV 时，有相当大比例的儿童病情严重到需要住院治疗，并且有两例死亡[47]。 这使得在婴幼儿中开发疫苗的标准越发严格。

帕利维珠单抗是唯一获准用于RSV 预防的产品[48]，并且仅可用于高风险婴儿，该药物已被证明能有效减少早产儿、有血流动力学意义的先天性心脏病婴儿、支气管肺发育不良儿童65%的RSV 住院率，降低了33～35 周早产儿中80%的RSV 感染风险[49]。日本在2007年10月至2008年4月进行的1 项回顾性分析中得出， 未使用帕利维珠单抗的早产儿因RSV感染住院的风险大于健康足月婴儿， 且24 名使用帕丽珠单抗的高危儿最后均健康出院，无后遗症[50]。 但帕丽珠单抗在气道高反应的长期保护方面尚无有效证据[51]，且对呼吸暂停的影响暂不清楚[52]，同时考虑到RSV 感染在健康婴幼儿中较为常见，帕丽珠单抗的使用范围仍较为局限，需小心谨慎。

减毒活疫苗通过刺激局部、 全身体液和细胞免疫，产生保护性中和抗体，从而抑制RSV 感染。 同时也存在经鼻给药，母源抗体不构成障碍的优势。 但即使天然RSV 感染也不会形成长期免疫，RSV 减毒活疫苗也可以像野生型RSV 一样逃避和调节宿主的免疫应答，使其反复感染[53]。 由于疫苗病毒复制的水平往往与免疫应答的诱导和临床症状相关，在这些疫苗中实现衰减和免疫原性之间的适当平衡也并非易事，活病毒固有的不稳定性，使疫苗的生产、储存和运输也变得复杂化[54-55]。

3 小结与展望

RSV 是儿童严重呼吸道疾病的主要感染原因，也是新生儿期死亡的主要原因。 新生儿RSV 感染病情较其他年龄段更重，且部分临床表现不典型，在流行季更需警惕。 不同地区RSV 亚型的流行存在明显差异，且大多研究证明RSV-A 更易导致严重疾病，系统且有计划地在世界各地进行RSV 亚型监测及分析，研究RSV 各亚型与所致疾病的关系， 统计其与疾病轻重及临床症状的相关性，建立针对特定亚型的预防诊疗方案及治疗方案是不可或缺的，也会为后续疫苗的研制提供正确的思路。