中医药防治大肠癌复发转移的研究进展

2022-11-28张忠全刘立文张姝媗高丽娟

癌症进展 2022年3期

张忠全，刘立文，张姝媗，高丽娟

天津市西青医院中医科，天津 300380

大肠癌包含结肠癌和直肠癌，属于常见的恶性肿瘤，其发病率在所有恶性肿瘤中居前5位[1-2]。西方国家的大肠癌发病率极高，随着中国居民饮食结构的改变及高脂肪、高蛋白、低纤维素、低维生素等饮食习惯的影响，中国大肠癌的发病率日益升高[3-4]。大肠癌的早期症状并不显著，容易被患者忽视，或在临床中被误诊。然而大肠癌会在短时间内迅速发展，多数患者确诊时已发生远处转移，发展至中晚期，失去了最佳的手术根治时机。从大肠癌的临床治疗中发现，手术根治依然是大肠癌的主要治疗方案。随着检验技术与诊断技术的成熟，大肠癌的确诊率、手术切除率以及综合治愈率日益升高，但仍然有50%及以上的大肠癌患者术后2年内发生复发或转移，其中肝转移率达到50%，肝转移患者中60%～90%的患者会死亡[5]。研究指出，大肠癌患者术后3年生存率为27.9%，术后5年生存率为21.3%，晚期大肠癌患者的生存率极低[6]。另有研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期结肠癌患者的术后5年生存率分别为93.2%、82.5%、59.5%、8.1%[7]。因此，大肠癌确诊后需要积极进行手术治疗，手术后还需继续治疗，预防大肠癌复发转移，才能有效提高患者的生存率。本文综述了大肠癌转移的中医认识及中医药在防治大肠癌复发转移中的应用。

1 大肠癌转移的中医认识

中医学中并无大肠癌这一病名，也无大肠癌转移的说法，但是很多中医病症症状和病机的描述与大肠癌转移的症状和表现相似[8-10]。《灵枢·百病始生篇》中明确阐述了肿瘤从局部向远处转移的过程。“是故虚邪之中人也……留而不去，传舍于胃肠之外，募原之间，留著于脉，稽留而不去，息而成积。或著孙脉，或著络脉，或著输脉，或著于伏冲之脉，或著于膂筋，或著于胃肠之募原，上连于缓筋，邪气淫佚，不可胜论。”这一观点在一定程度上可辅助现代中医研究大肠癌转移。古代中医学家认为，起居不时、外邪侵入、饮食不节、情志失调等多种因素均是大肠癌转移的主要原因[11-12]。多数中医名家认为，大肠癌转移并不是单一因素导致的结果，而是多个因素共同造成的结果[13-15]。现代中医认为，虚、实是导致大肠癌复发转移的主要原因，其中虚包括脏腑耗损、精气血津液虚损，实则主要包括痰、瘀、毒等[16-17]。

1.1 正气亏虚与大肠癌转移的关系

恶性肿瘤的形成、发展过程中始终存在转移、耗散[18-19]。《医宗必读》中明确指出：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”中医学认为，肿瘤属于毒邪，人体感受到这一毒邪存在后，正气会主动进行攻伐，这一过程中会有大量正气耗损，这就是中医学说的“邪之所凑，其气必虚”[20]。正气亏虚导致人体气机不畅，诱发气机升降失调，导致癌毒在郁结中停留，还可反过来在人体中流窜，继而在其他脏器中停留，导致肿瘤复发转移[21]。经多年研究，有中医学家梳理了大肠癌转移与正气亏虚的关系，创立了微调平衡法，在大肠癌的治疗中应用益气健脾法可获得较好的治疗效果[22]。很多老中医认为，虚是大肠癌这一疾病的始终，因此治疗时应从健脾益气着手，才能有效延缓大肠癌的复发转移进程，达到预防复发转移的目的[23]。正气亏虚是促使大肠癌复发转移的主要原因，针对这一情况可采用益气养阴类中药治疗，通过中医药调节人体的免疫功能，从多种途径着手，有效抑制肿瘤细胞的生长与转移，提高宿主的免疫功能，降低血液黏稠度，调节肿瘤基因表达，抑制肿瘤新生血管生成，促使肿瘤细胞凋亡。

1.2 痰凝、气滞血瘀与大肠癌转移的关系

中医学认为，痰是有形之邪，可充当载体联合其他病邪促进大肠癌形成[24]。大肠癌局部浸润以及远处转移也是因为痰易行这一特征导致[25-26]。王文萍等[27]中医名家于2002年提出了“痰毒流注”这一肿瘤转移理论，认为患者正气亏虚、痰湿内生、肿瘤邪毒互相结合，痰在人体流窜，流注至脏腑络脉，导致经络受损、血液瘀滞，最终导致大肠癌转移。因此，痰凝属于大肠癌转移的主要危险因素。有学者认为，应用化痰药物治疗大肠癌可对肿瘤细胞表面黏附分子的表达造成直接影响，继而达到抑制肿瘤生长、预防肿瘤侵袭和转移的目的[28]。另有研究者基于中医宏观表征验证了血瘀对肿瘤细胞淋巴结转移的影响，结果表明，若大肠癌患者始终处于血液高凝状态，这种浓黏聚凝状态将贯穿于肿瘤发生、转移的各个阶段，继而导致大肠癌复发转移[29]。大肠癌患者的术前纤维蛋白原水平与肿瘤复发转移呈正相关。恶性肿瘤转移期间黏附分子可导致局部微循环始终处于高凝状态，促使肿瘤新生血管生成，这一现象无疑符合瘀血致病的观点。

2 中医药在防治大肠癌复发转移中的应用

2.1 中医药应用的临床研究

大肠癌根治术后，单纯应用中医药防治的患者较少，多数进行中西医结合治疗[30]。大肠癌患者在术后常规化疗的基础上应用中医药治疗可达到双重用药效果，有效预防大肠癌复发转移，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量，减轻化疗不良反应，提高术后治疗的有效性及安全性[31]。①单药研究：有学者指出，大肠癌术后进行常规化疗联合华蟾素治疗可有效延长患者的术后生存时间，预防大肠癌转移[32]。另有学者发现，大株红景天提取物的抗肿瘤转移活性较好，可用于预防大肠癌转移[33]。还有研究指出，龙葵具有一定的抗肿瘤功效，可有效预防大肠癌术后转移[34]。②中成药研究：大肠癌患者术后常规进行奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案化疗的同时服用抗癌防移片，可有效降低大肠癌术后复发转移率，提高患者的术后3年生存率。临床发现，结肠癌术后常规化疗的同时静脉滴注薏苡仁油，可延长患者的无进展生存期。③中药复方研究：Ⅱ～Ⅲ期结直肠癌患者术后常规化疗的同时口服中医药，可有效降低患者的术后1、2、3年复发转移率，延长患者的复发转移时间，其用药效果显著优于单纯化疗。④中医辨证研究：中医学认为大肠癌患者的术后预后与中医证候具有紧密的相关性，因此对患者实施中医辨证治疗才能提高大肠癌的治疗效果与转移防治效果。有研究选取30例晚期大肠癌患者，将其分为对照组和治疗组，两组患者均实施常规化疗，治疗组患者在中医辨证的基础上应用扶正化瘀解毒散结汤药，结果显示，中医药治疗可有效改善患者的临床症状，缓解化疗不良反应，调节人体的免疫功能，提高患者的生活质量[35]。还有研究指出，基于中医辨证结果为大肠癌根治术患者提供术后化疗、香砂六君子汤加减治疗，可降低患者的复发转移率，延长患者的生存时间[36]。

2.2 中医药的作用机制

①调节基因表达：大肠癌的发生、发展过程中涉及大量基因异常表达过程，这些过程十分复杂。对相关基因的表达进行调节可有效防治大肠癌术后复发转移。有研究指出，基于辨证结果选取脾虚证大肠癌患者为研究对象，给予中药健脾康复方可有效抑制Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、p53基因突变[37]。还有研究指出，建立大肠癌肝转移大鼠模型后，联合应用抵当汤、桂枝茯苓丸可有效抑制肿瘤蛋白及端粒酶蛋白表达，这是因为方剂具有较好的抑制肿瘤转移的功效[38]。②抑制细胞外基质降解：肿瘤细胞会分泌基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，促使肿瘤细胞转移。有研究指出，肠复康口服液可有效降低基质金属蛋白酶2的表达水平，减少细胞外基质降解，预防肿瘤侵袭与转移[39]。③抑制肿瘤新生血管生成和生长：血管内皮生长因子是促进血管内皮细胞持续分裂增殖的最强生长因子，微血管密度则是评估人体肿瘤血管生成的主要活性物质。有研究指出，肠复康合剂可有效降低移植瘤组织中血管内皮生长因子与内皮抑素比值，抑制肿瘤新生血管生成[40]。